Dekker, F W

Gansevoort, R T

Klatte, D C F

Wiegersma, J S

Dutch

University of Groningen

   University of GroningenNefrotoxiciteit van protonpompremmersKlatte, D C F; Wiegersma, J S; Dekker, F W; Gansevoort, R TPublished in:Nederlands Tijdschrift voor GeneeskundeIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2021Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Klatte, D. C. F., Wiegersma, J. S., Dekker, F. W., & Gansevoort, R. T. (2021). Nefrotoxiciteit vanprotonpompremmers. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 165, [D5534].https://www.ntvg.nl/artikelen/nefrotoxiciteit-van-protonpompremmersCopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 20-11-2022DISCLAIMEROnafhankelijke informatie is niet gratis. Het NTvG investeert veel geld om het hoge niveau van haar artikelen te waarborgen,door een proces van peer-review en redactievoering. Het NTvG kan alleen bestaan als er voldoende betaalde abonnementen zijn.Het is niet de bedoeling dat onze artikelen worden verspreid zonder betaling. Wij rekenen op uw medewerking.Nefrotoxiciteit van protonpompremmersDerk C.F. Klatte, Janke S. Wiegersma, Friedo W. Dekker en Ron T. GansevoortDames en Heren,Protonpompremmers, zoals omeprazol en pantoprazol, worden steeds frequenter voorgeschreven. Over het algemeen wordendeze geneesmiddelen als veilig beschouwd, maar bij sommige patiënten kunnen ze acute of langzaam progressievenierinsufficiëntie veroorzaken. Dit is voor veel artsen een onbekende bijwerking. In dit artikel onderstrepen wij het belang vantijdige herkenning van deze bijwerking en bespreken wij alternatieve behandelopties.Patiënt A, een 74-jarige man, werd door de cardioloog verwezen naar de polikliniek Nierziekten vanwege progressieve chronischenierinsufficiëntie. Hij was onder controle bij de cardioloog vanwege geringe linkerventrikeldisfunctie (ejectiefractie: 43%). Verdervermeldde zijn medische voorgeschiedenis hypertensie (goed gereguleerd) en diabetes mellitus type 2 (vanaf 60-jarige leeftijd),zonder microvasculaire complicaties. Patiënt gebruikte acetylsalicylzuur 80 mg 1 dd, amlodipine 10 mg 1 dd, metoprolol 150 mg 1dd, ezetimibe 10 mg 1 dd, simvastatine 20 mg 1 dd, insuline en sinds 8 jaar omeprazol 40 mg 1 dd. Patiënt gebruikte geen ACE-remmer, omdat hij vele jaren geleden angio-oedeem had ontwikkeld na gebruik van perindopril. In een periode van 6 jaar was degeschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) gedaald van 57 naar 23 ml/min per 1,73 m2 (figuur 1). Ook had patiënt een matigeproteïnurie (0,9 g per 24 h), zonder afwijkingen in het urinesediment.Bij echografie waren de nieren niet afwijkend. Er was sprake van nierinsufficiëntie in stadium G4A3 volgens de classificatie van‘Kidney disease: improving global outcomes’ (KDIGO), die wij aanvankelijk duidden als secundair aan atherosclerose en mogelijkdiabetes mellitus. Om de diagnose te bevestigen en andere oorzaken van nierinsufficiëntie uit te sluiten, overwogen wij om eennierbiopsie te verrichten. Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan toxiciteit van omeprazol. Daarom besloten wij om eerstomeprazol te vervangen door ranitidine 150 mg 1 dd en het effect hiervan te evalueren. Zonder verdere medicatiewijzigingen bleefde nierfunctie in de daaropvolgende jaren stabiel (eGFR: 25 ml/min per 1,73 m2).Figuur 1Nierfunctie van patiënt ADoor gebruik van de protonpompremmer omeprazol daalde in een periode van 6 jaar de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid(eGFR) van 57 naar 23 ml/min per 1,73 m2. Vanaf het moment dat omeprazol werd vervangen door de H2-receptorantagonistranitidine (verticale stippellijn), bleef de nierfunctie stabiel.KLINISCHE LESNED TIJDSCHR GENEESKD. 2021;165:D5534 1De diagnose werd gewijzigd in ‘nefrotoxiciteit van een protonpompremmer’, met een score van 4 op de Naranjo-schaal (dat wilzeggen: een ‘mogelijke bijwerking’).1Patiënt B, een 80-jarige man, bezocht de polikliniek Nierziekten vanwege progressieve nierinsufficiëntie, die was geduid als passendbij hartfalen op basis van atriumfibrilleren en een ernstige pulmonalisklepstenose. Daarnaast had hij een ICD vanwegelinkerventrikeldisfunctie (ejectiefractie: 30%) en passagère ventrikeltachycardiën. Patiënt gebruikte nebivolol 5 mg 1 dd,amiodarone 200 mg 1 dd, acenocoumarol 1 mg, furosemide 40 mg 1 dd en sinds 9 jaar omeprazol 40 mg 1 dd. In een periode van 7,5jaar was de eGFR gedaald van 69 naar 28 ml/min per 1,73 m2 (figuur 2). Ook had patiënt een uiterst geringe proteïnurie (0,08 g per24 h), zonder afwijkingen in het urinesediment. Omdat zijn nierfunctie was verslechterd, was de lisinopril recentelijk gestaakt.Echografie liet een niet-afwijkend aspect zien van beide nieren. Er was sprake van nierinsufficiëntie in KDIGO-stadium G4A1,mogelijk veroorzaakt door nefrosclerose en hartfalen. Zekerheidshalve vervingen wij omeprazol door ranitidine 150 mg 2 dd, zonderverdere medicatiewijzingen. Nadien stabiliseerde de nierfunctie en later trad zelfs enige verbetering op: de eGFR steeg van 30 naar42 ml/min per 1,73 m2. 3 jaar nadat omeprazol was vervangen door ranitidine, verslechterde de nierfunctie echter opnieuw.Vanwege leveringsproblemen had de apotheker ranitidine vervangen door pantoprazol.Omdat de bijwerking opnieuw optrad na de herintroductie van het geneesmiddel, is de diagnose ‘nefrotoxiciteit van eenprotonpompremmer’ waarschijnlijk, met een score van 8 op de Naranjo-schaal (dat wil zeggen: een ‘waarschijnlijke bijwerking’).1BeschouwingProtonpompremmers behoren tot de vaakst voorgeschreven geneesmiddelen. Het gebruik van deze medicijnen, dat wordtuitgedrukt in standaarddoseringen (DDD’s), is fors toegenomen, van 385 miljoen DDD’s in 2008 naar 790 miljoen DDD’s in 2018. Indeze aantallen is niet de verkoop van over-the-counterprotonpompremmers meegenomen. Niet alleen het absolute aantalgebruikers is toegenomen, maar ook het gebruik per patiënt.2 Een belangrijke verklaring hiervoor is de toename van obesitas enhieraan gerelateerde gastro-oesofageale refluxziekte. Protonpompremmers worden voorgeschreven aan patiënten met een breedscala aan bovenbuikklachten en in het kader van routinematige ulcusprofylaxe bij NSAID- en acetylsalicylzuurgebruik.Over het algemeen worden protonpompremmers als veilig beschouwd. Het afgelopen decennium zijn echter een aantal artikelengepubliceerd, waarin een verband wordt beschreven tussen het gebruik van protonpompremmers en het risico op osteoporotischefracturen, pneumonieën, Clostridium-infecties en acute en chronische nierschade.3EpidemiologieFiguur 2Nierfunctie van patiënt BDoor gebruik van de protonpompremmer omeprazol daalde in een periode van 7,5 jaar de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid(eGFR) van 69 naar 28 ml/min per 1,73 m2. Vanaf het moment dat omeprazol werd vervangen door de H 2-receptorantagonistranitidine (groene verticale stippellijn), stabiliseerde de nierfunctie en later trad zelfs enige verbetering op. Vanwegeleveringsproblemen verving de apotheker ranitidine door pantoprazol (rode verticale stippellijn), waarna de nierfunctie opnieuwverslechterde.KLINISCHE LESNED TIJDSCHR GENEESKD. 2021;165:D5534 2In de afgelopen jaren is uit meerdere grote cohortonderzoeken gebleken dat het gebruik van protonpompremmers, zoals omeprazol,esomeprazol en pantoprazol, gerelateerd is aan een verhoogd risico op een verslechtering van de nierfunctie.4-6 Deze onderzoekenbetroffen een groot, op de algemene bevolking gebaseerd, prospectief cohortonderzoek in de Verenigde Staten (de zogenoemde‘Atherosclerosis Risk in Communities’(ARIC)-studie),4 een retrospectief cohortonderzoek onder Amerikaanse veteranen, 5 en eenretrospectief cohortonderzoek onder zorggebruikers uit de regio Stockholm.6 In de 2 laatstgenoemde onderzoeken werd het effectvan protonpompremmers vergeleken met dat van H2-receptorantagonisten, zoals ranitidine, cimetidine en famotidine. De incidentievan en het risico op chronische nierinsufficiëntie, gedefinieerd als een eGFR < 60 ml/min per 1,73 m2, liep in deze onderzoekenuiteen.In de ARIC-studie was de incidentie van chronische nierinsufficiëntie het hoogst, namelijk 14,2 per 1000 persoonsjaren. Onder niet-gebruikers (dat wil zeggen: mensen die geen protonpompremmer of H2-receptorantagonist gebruikten) was de incidentie 10,7 per1000 persoonsjaren.4 Na correctie voor potentiële confounders, zoals comorbiditeit en gelijktijdig gebruik van andere medicijnen,zoals NSAID’s, anticoagulantia en antihypertensiva, bleek dat gebruikers van een protonpompremmer een 50% hoger risico(gecorrigeerde hazardratio (aHR): 1,50; 95%-BI: 1,14-1,96) hadden op chronische nierinsufficiëntie, vergeleken met niet-gebruikers.Vergeleken met gebruikers van een H2-receptorantagonist was dit risico 22% hoger (HR: 1,22; 95%-BI: 1,18-1,26).In het cohort van Amerikaanse veteranen lag de incidentie lager, te weten 7,2 per 1000 persoonsjaren onder gebruikers van eenprotonpompremmer en 5,4 per 1000 persoonsjaar onder gebruikers van een H2-receptorantagonist (aHR: 1,22; 95%-BI: 1,18-1,26).5Het risico op nierfalen in het eindstadium was 96% hoger onder gebruikers van een protonpompremmer dan onder gebruikers vaneen H2-receptorantagonist (HR: 1,96; 95%-BI: 1,21-3,18).In het Zweedse cohort van zorggebruikers ging bij 1,9% van de gebruikers van een protonpompremmer (6,5 per 1000 persoonsjaren)en bij 1,3% van de gebruikers van een H2-receptorantagonist (3,9 per 1000 persoonsjaren) de eGFR met meer dan 30% achteruit(aHR: 1,26; 95%-BI: 1,16-1,36).6 Net als in het cohort van Amerikaanse veteranen, was het risico op nierschade afhankelijk van dedosis en de duur van de blootstelling.5,6De resultaten van deze 3 cohortonderzoeken zijn later bevestigd in meerdere epidemiologische studies en meta-analyses. 7 In geenvan de studies werd gekeken naar een verschil in effect tussen de verschillende protonpompremmers. Er wordt echter aangenomendat de nierinsufficiëntie een klasse-effect is, en dus niet een bijwerking van een specifieke protonpompremmer. Het risico opverslechtering van de nierfunctie lijkt voor een individuele patiënt weliswaar beperkt te zijn, maar omdat zoveel patiënten eenprotonpompremmer gebruiken, is er wel degelijk sprake van een belangrijk gezondheidsprobleem.PathofysiologieHet pathofysiologische mechanisme dat ten grondslag ligt aan de relatie tussen het gebruik van protonpompremmers ennierfunctieverlies is niet geheel opgehelderd. Het optreden van acute interstitiële nefritis lijkt een van de belangrijkste oorzaken tezijn. Mede door het grootschalige gebruik behoren protonpompremmers tot de belangrijkste veroorzakers van acute interstitiëlenefritis.8 Net als bij andere medicijnen die acute interstitiële nefritis kunnen veroorzaken, is het waarschijnlijk dat (metabolieten van)protonpompremmers zich opstapelen in het tubulo-interstitium van de nier en aldaar een immuunrespons uitlokken.Histopathologisch onderzoek van een nierbiopt toont het kenmerkende beeld van een interstitieel infiltraat, met of zonderinflammatie van de tubuli. De glomeruli zijn vaak niet aangedaan en bij het merendeel van patiënten (88%) zijn eosinofielegranulocyten aanwezig in het tubulo-interstitium.9Klinisch beeldProtonpompremmer-geïnduceerde acute interstitiële nefritis uit zich vaak subtiel en geeft zelden systemische symptomen, zoalsuitslag en koorts. Het tijdsinterval tussen het begin van het gebruik en het ontstaan van acute interstitiële nefritis verschiltaanzienlijk, variërend van weken tot maanden.8 Onopgemerkt kan acute inflammatie in het tijdsbestek van maanden leiden totchronische interstitiële nefritis met interstitiële fibrose, gevolgd door progressief nierfalen. Bij bijna 50% van de gebruikers van eenprotonpompremmer die chronische nierinsufficiëntie ontwikkelt, treedt het nierfunctieverlies geleidelijk op, met 3-5 ml/min per1,73 m2 per jaar.8In het urinesediment worden zelden noemenswaardige afwijkingen gevonden. Vaak hebben patiënten een geringe proteïnurie.Hierdoor is protonpompremmer-geïnduceerde acute interstitiële nefritis moeilijk te herkennen, met als gevolg dat vaak geennierbiopsie wordt verricht. Een groot deel van de gebruikers van een protonpompremmer heeft bovendien een andere aandoening,zoals hypertensie of diabetes mellitus, waardoor nierfunctieverlies veelal ten onrechte wordt geduid als secundair aan nefroscleroseof passend bij diabetische nefropathie.KLINISCHE LESNED TIJDSCHR GENEESKD. 2021;165:D5534 3Voorschrijfgedrag en monitoring van de nierfunctieAls een protonpompremmer slechts kortdurend (4-8 weken) gebruikt wordt, is het absolute risico op een nierfunctiestoornis laag enis het waarschijnlijk niet zinvol om de nierfunctie te monitoren. Bij patiënten die langdurig een protonpompremmer gebruiken, is hetraadzaam om incidenteel de nierfunctie te controleren, net als bij gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen.10 Omdatprotonpompremmers tegenwoordig ook als over-the-countermedicijn verkrijgbaar zijn, is het verstandig om bij patiënten metonverklaard nierfunctieverlies te vragen naar het gebruik van deze medicijnen. De bijsluiters van protonpompremmers vermeldennierinsufficiëntie niet als mogelijke bewerking. Wij zijn van mening dat de bijsluiters aangepast moeten worden.Bij chronisch gebruik van een protonpompremmer en een progressieve nierinsufficiëntie zonder een betere alternatieve verklaringmoet worden gepoogd om de protonpompremmer te vervangen door een H2-receptorantagonist of om de behandeling te stoppen.Het is belangrijk om het gebruik geleidelijk af te bouwen, om het risico op zogenoemde ‘rebound’-hypersecretie van maagzuur teverkleinen en een daaraan gerelateerde toename van refluxklachten te voorkomen.In 2019 is wereldwijd een grote hoeveelheid ranitidine teruggeroepen vanwege mogelijke vervuiling met NDMA, een stof diewaarschijnlijk kankerverwekkend is.11 Cimetidine is na ranitidine de vaakst voorgeschreven H2-receptorantagonist. Ditgeneesmiddel heeft echter als nadeel dat het de tubulaire secretie van creatinine remt, overigens zonder de glomerulaire filtratie teremmen. Hierdoor wordt de eGFR op basis van de CKD-EPI-formule onderschat. Famotidine heeft geen effect op de tubulairesecretie van creatinine en is daarom een goed alternatief. Door de terugroepactie van ranitidine is er echter een grote vraag naarfamotidine en zijn er vaak leveringsproblemen.Dames en Heren, het gebruik van een protonpompremmer kan leiden tot acute of langzaam progressieve nierinsufficiëntie. Tijdigeherkenning van deze bijwerking is moeilijk doordat specifieke symptomen ontbreken en een groot deel van de gebruikers een andereaandoening heeft die het nierfunctieverlies kan verklaren. Bij gebrek aan een betere alternatieve verklaring voor acuut of langzaamprogressief nierfunctieverlies moet gedacht worden aan een protonpompremmer als oorzaak. Probeer om de protonpompremmerte vervangen door een H2-receptorantagonist of om de behandeling te stoppen.Online artikel en reageren op ntvg.nl/D5534LUMC, Leiden. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: drs. D.C.F. Klatte, arts-onderzoeker. Afd. Klinische Epidemiologie: prof.dr. F.W.Dekker, epidemioloog. UMCG, afd. Nefrologie, Groningen: drs. J.S. Wiegersma, internist-nefroloog; prof.dr. R.T. Gansevoort,nefroloog.Contact: D.C.F. Klatte (d.c.f.klatte@lumc.nl)Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.Aanvaard op 2 december 2020Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2021;165:D5534Literatuur1. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin  Pharmacol Ther.1981;30:239-45. doi:10.1038/clpt.1981.154. Medline2. Stichting Farmaceutische Kengetallen. Groei lijkt over in markt protonpompremmers. Pharmaceutisch Weekblad. 29 november 2019.3. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: expert review and best practiceadvice from the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017;152:706-15. doi:10.1053/j.gastro.2017.01.031.Medline4. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, et al. Proton pump inhibitor use and the risk of chronic kidney disease. JAMA Intern Med.2016;176:238-46. doi:10.1001/jamainternmed.2015.7193. Medline5. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z. Proton pump inhibitors and risk of incident CKD and progression to ESRD. JAm Soc Nephrol. 2016;27:3153-63. doi:10.1681/ASN.2015121377. Medline6. Klatte DCF, Gasparini A, Xu H, et al. Association between proton pump inhibitor use and risk of progression of chronic kidney disease.Gastroenterology. 2017;153:702-10. doi:10.1053/j.gastro.2017.05.046. Medline7. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y. Proton pump inhibitors and the kidney: implications of current evidence for clinical practice and whenand how to deprescribe. Am J Kidney Dis. 2020;75:497-507. doi:10.1053/j.ajkd.2019.07.012. Medline8. Torpey N, Barker T, Ross C. Drug-induced tubulo-interstitial nephritis secondary to proton pump inhibitors: experience from a singleUK renal unit. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:1441-6. doi:10.1093/ndt/gfh137. Medline9. Moledina DG, Perazella MA. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD. J Nephrol. 2016;29:611-6. doi:10.1007/s40620-016-0309-2. Medline10. Stevens PE, Levin A; Kidney Disease: Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group——————KLINISCHE LESNED TIJDSCHR GENEESKD. 2021;165:D5534 4Members. Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2013;158:825-30. doi:10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00007. Medline11. Mahase E. FDA recalls ranitidine medicines over potential cancer causing impurity. BMJ. 2019;367:l5832. doi:10.1136/bmj.l5832. MedlineKLINISCHE LESNED TIJDSCHR GENEESKD. 2021;165:D5534 5

Proton pump inhibitor-induced nephrotoxicity

https://pure.rug.nl/ws/files/193645214/d5534.pdf

Proton pump inhibitor-induced nephrotoxicity

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

University of Groningen