Fuchs, Flávio Danni

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

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Lume 5.8

Pontos de Vista 267 Restrições para Uso de Nifedipina de Ação Curta nos Estados Unidos. Uma Revisão dos Fatos Flávio Danni Fuchs Porto Alegre, RS Baseando-se na revisão de recentes dados publicados, o Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue dosEs-tados Unidos, órgão do Instituto Nacional de Saúde, emitiu a seguinte declaração de alerta (statement warning) para os médicos norte-americanos em setembro último: "nifedipina de curta duração deve ser usada com grande cautela (se usa-da), especialmente em altas doses , no tratamento de hiper-tensão, angina e infarto do miocárdio" t . Esta recomenda-ção, se substantiva, certamente deve ser de conhecimento dos médicos brasileiros que prescrevem este fá1maco , para salvaguarda de seus pacientes. Revisamos, abaixo, os prin-cipais dados que deram origem àquela recomendação , para que os colegas e membros de organismos reguladores (es-tatais ou não) avaliem a consistência do alerta emitido. A origem dos fatos situa-se na moderna discussão de alguns objetivos da terapêutica médica exercida em pacien-tes que de nada se queixam. Tradicionalmente, aceita-se que estando uma detenninada anonnalidade biológica associada à maior incidência de eventos, bastacorrigí-la para diminuir essa incidência. A cardiologia tem se mostrado pródiga em demonstrar que esta lógica nem sempre funciona , tendo, como exemplo maio r, os bem conhecidos resultados do CAST2 Em hipertensão arterial (HA), alguns especialistas tidos como conservadores, têm exigido demonstrações ob-jetivas de que os medicamentos utilizados corriqueiramente no manejo dos pacientes previnam os eventos mórbidos e fatais , decorrentes da elevação crônica da pressão arterial (PA). Por esta abordagem, os maiores comitês normati-zadores do manejo de HA H têm apontado diuréticos e beta-bloqueadores como fármacos de primeira linha para o ma-nejo de hipertensos. Ante este raciocínio, antepõe-se a argu-mentação de muitos colegas , que postulam pelo inequívo-co benefício de fármacos detentores de efe ito sobre odes-fecho substituto (pressão arterial) , além de serem desprovi-dos de alguns efeitos adversos que (aparentemente) incri-minam os diuréticos e betabloqueadores. Entre os novos fármacos incluem-se os antagonistas do cálcio, que vieram certamente para a primeira linha do manejo de hipertensos e isquêmicos no Bras i I e nos países desenvolvidos, apesar de ainda não terem sido publicados estudos que demonstrem seu efeito preventi vo de eventos mórbidos. Hospital de Clínicas de Pono Alegre - UFRGS Correspondência : Flávio Danni Fuchs - Unidade de Farmacologia Clínica - Hospital de Clínicas de PA - Rua Ramiro Barcelos, 2350 - S/94 7 - 90035-003 - Pano Alegre, RS Recebido para publicação em 5/1/96 Ace ito em 10/7/96 Antes de apresentar os fatos recentes, é necessário fri-sar que não se pode tratar de fármacos com características tão diferentes, como o verapamil e diltiazem de um lado e as diidropiridinas (nifedipinae derivados) de outro, como fár-macos de um mesmo grupo. As características farmacodi-nâmicas são tão diversas que justificariam uma classificação diversa, como já citado 5. O questionamento sobre a utilidade da nifedipina e congêneres surgiu pela demonstração de sua total ineficácia na prevenção secundária de infarto do miocárdio (IM) 6•7 . Vários estudos r_evisados em conjunto vieram a sugerir:, in-clusive, que além de não ter efeito benéfico, estas drogas poderiam se constituir em um verdadeiro fator de risco para estes pacientes 8. Este estudo foi duramente criticado, espe-cialmente pelo fato dos autores terem utilizado infonnações dos artigos originais de forma errônea 9 A interpretação irrefutável desta controvérsia específica é de que mesmo aceitando-se que estes fármacos não sejam deletérios, se está muito longe de se demonstrar que eles são benéficos neste contexto. Como foi dito, as informações sobre os di-ferentes antagonistas do cálcio não são intercambiáveis, pois para o diltiazem demonstrou-se pequeno efeito bené-fico em pacientes com infarto não-Q to . As dúvidas sobre a real utilidade da nifedipina e outros antagonistas do cálcio estenderam-se para a indicação anti-hipertensiva com a recente publicação de estudo de casos e controles realizado no estado de Washington 11 • Nesse estu-do identificou-se que entre os casos , pacientes hipertensos previamente livres de cardiopatia isquêmica e selecionados por terem tido um infarto fatal ou não-fatal, a exposição a antagonistas do cálcio era maior do que entre os controles, hipertensos pareados para idade e sexo e que não tinham in fartado. O risco relativo estimado para ter tido IM atribu-ído à exposição a antagonistas do cálcio foi de 1,6 (intervalo de confiança de 95% = 1,1 a2,3; P= 0,01), tendo como gru-po de comparação os expostos a diuréticos . Este risco foi independente de uma série extensa de potenciais vieses de confusão, controlados na análise. Em outras palavras, os dados do estudo sugeriram que tratar HA com antagonistas do cálcio em lugar de diuréticos aumenta em aproximada-mente 60% a chance do paciente apresentar IM. Em análi-se complementar, demonstrou-se que o risco aumenta com a dose do antagonista, enquanto que com os betabloquea-dores, grupo de comparação nessa abordagem, não. Apesar dos resultados implicarem os antagonistas do cálcio como grupo, a maior parte dos pacientes era usuária de nifedipina de ação curta, o representante disponível na época da expo-sição aos anti-hipertensivos estudados. 268 Fuchs FD Restrições para uso de nifedipina A crítica pertinente a este estudo, reconhecida pelos autores e inerente ao modelo não-experimental utilizado , é de que os usuários de antagonistas do cálcio pudessem ter tido mais eventos , não por terem utili zado estes fármacos, mas por serem doentes mais graves, sendo então tratados com antagoni stas do cálcio. De qualquer forma, esta opção terapêutica não teria exercido o efeito protetor esperado. Na discussão dos resultados, os autores citam dados de dois ensaios clínicos apresentados em congressos australi-ano e japonês, em que se observou tendência a efeitos dele-térios de antagoni stas do cálcio . No MIDAS 12 , estudo que se propunha a avaliar o efeito de israd ipina sobre a ateros-clerose carotídea, hou ve três vezes mais eventos card io-vascu lares entre os pacientes que utili zaram este fármaco , comparativamente aos tratados com diuréticos (P= 0,07). No outro es tudo, em qu e se compararam os efeitos de inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) com um antagoni sta do cálcio (representantes não especifi-cados na fonte disponível) , houve também aumento de 300% na incidência de eventos cerebrovasculares nos trata-dos com o antagoni sta do cálcio (P= 0,02). O assunto em tela foi objeto de intenso debate em con-gressos norte-americano e europeu de 1995. Neste, além das sessões formais , houve confe rênc ia de imprensa na qual pesqui sador, aparentemente independente, mas convidado por um dos fabricantes , defendeu os interesses dos antago-ni stas do cálc io, espec ialmente os de e feito prolongado, como a própria nifed ipinade liberação lenta 13 Os principais argumentos da defesa consistiram da crít ica já comentada à revi são de Furberg e co! sobre prevenção secundári a x, no potencial viés de grav idade dos doentes também apontado e no fato de não se ter ainda estudado o efeito de represen-tantes das diidropiridinas de ação lenta. De fato , no mesmo congresso apresentaram-se resultados preliminares de dois estudos (PRAISE e VHeFT III), respectivamente , realiza-dos com amlodipina e felodipina, nos quais não se demons-trou e feito deletéri o ou benéfico de nenhum dos fármacos testados 13 Outras op iniões sobre o tema tão controverso têm sido publicadas , mas não acrescentam interpretações de monta. Por exemplo, o editor doBritish l o urna! ofClinical Prac-tice 14 critica o fato do estudo de casos e controles ter apre-sentado somente o ri sco rel ati vo (aumento de 60% ), pois o abso luto (se is casos de infarto por I 000 pacientes tratados co m antagonista do cálcio em lugar de diuré tico) é bem menos impress ionante. Em realidade, a apresentação de benefíc ios de tratamentos deve se utili zar de dados absolu-tos, para melhor precisar o número de pacientes que sebe-neficiará. No caso de risco , qualquer intensidade detectada justifica suspender a exposição. Os espec iali stas do Inst ituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue dos Estados Unidos consideraram outros aspectos para emitir o alerta contra antagonistas do cálcio de ação curta, como os potenciais mecanismos de produção do efe ito deletéri o (estimulação simpática reflexa, efeito i no-Arq Bras Cardiol volume 67, (n" 4), 1996 trópico negativo, síndrome do roubo coronário e efeito pró-hemorrágico). Como estes aspectos são menos importantes para a tomada de decisão, não serão comentados nesta bre-ve rev isão. Opinando sobre se os cuidados com nifedipina deveriam se estender aos outros antagon istas do cálcio, o alerta afirma inexistirem dados suficientes para fmmar opi-nião, mas que também faltam informações objetivas sobre potenciais benefícios destes representantes ou de suas apre-sentações. Esperamos ter exposto isentamente as principais infor-mações apresentadas na li teratura, esperando que os colegas se sintam confortáveis para decidir. Entretanto, acrescenta-mos nossa interpretação. Grande parte da discussão está centrada no risco potencial destes fármacos . É plenamente aceitável que ele não está claramente documentado e pode, até, não existir. Com o perdão dos filósofos , o enfoque é sofístico. A relevância precedente, para estes e quai squer tratamentos, é se eles conferem algum benefício . Pelas evi-dências até agora di sponíveis, é cristalino requerer que se demonstrem efeitos de fátmacos anti-hipertensivos sobre os eventos mórbidos e fatais e não somente sobre a PA. Sobre estes objetivos não se demonstrou ainda qualquer benefício concreto de antagonistas do cálcio e inibidores da ECA em pacientes hipertensos. Para o último grupo há, pelo menos, eficácia demonstrada em modelos análogos , como a insufi-ciência cardíaca e a prevenção secundária de IM. Qualquer opinião nesta área sensível só se sustenta se fundamentada em dados de qualidade e não deve ser confundida por emo-ções, interesses pessoais ou de mercado. Para demonstrar o exercício desta prática, lembramos que o atenolol , um beta-bloqueador, também se mostrou inútil em hipertensos ido-sos 15 , grupo etário definidamente beneficiário dos antigos diuréticos ti azídicos em baixas doses assoc iados com pou-pado res de potáss io 15- 17 Enfim, às vezes o moderno é ser conservador. Durante o processo de revisão editori al deste ponto de vista, surg iu um fato importante no posicionamento, da US Food and Drug Adminstration, órgão regulador de comer-ciali zação de medicamentos dos Estados Unidos , frente à controvérs ia 'x. A deci são foi a de recomendar a mudança da bula de nifedipina de ação curta, esclarecendo que a mesma não está indicada para o tratamento de hipertensão arterial sistêmica e angina de peito instável. Por outro lado , a enti -dade declarou que os representantes do grupo de drogas de ação prolongada são seguros para uso em hipertensão arte-rial. Outra comunicação importante, originada pela publica-ção de inúmeros editoriais e artigos especiais sobre o tema no último semestre, foi editorial conjunto dos dois periódi-cos des tacados na área de hipertensão arterial 19, em que os autores requerem que o tema seja tratado com profissiona-li smo científico, decretando-se uma moratória até a publi-cação dos resultados dos es tudos em andamento. A este ponto de vista me filio, destacando que a mesma se aplica tanto para os benefícios postulados , quanto para os poten-ciais efeitos adversos sugeridos. Arq Bras Cardiol volume 67, (n" 4), 1996 Fuchs FD Restrições para uso de nifedipina 269 Referências I. McCarthy M- US NIH issues warningonnifedipine. Lancei 1995 ; 346:589-90. 2. Echt DS , Liebson PR, Mitchell LB et ai- ll1e Cardiac A1Thyt miaSupression Trial (CAST): morbidity and mortality in patients receiving encainide, llecainide, or placebo. N Engl J Med 199 1: 324: 781-8. 3. Joint National Committee- The fifth report ofthe Joint National Committee on detect ion. evaluat ion, and treatment ofhi gh blood pressure (JNC V). Arch lntern Med. 1993; 153: 154-83. 4. The Guideli nes Subcommittee o f the WHO/ISH Mild Hypertension Liaison Committee - 1993 gu idelines for the management o f mild hypenension. Hypertension 1993:22:392-403. 5. Fuchs FD- Anti-hipe11ensivos. ln : Fuchs FD, Wannmacher L. eds- Farmacologia Clínica. 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Restrições para uso de nifedipina de ação curta nos Estados Unidos : uma revisão dos fatos

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