La suppression de p16INK4a favorise la régénération pulmonaire grâce à un interrupteur lipogénique des fibroblastes

Abstract

La régénération des poumons est essentielle pour la récupération après un dommage et /ou pour améliorer le déclin de la fonction associée au vieillissement. Cependant, jusqu'à présent, les thérapies utilisant les progeniteurs endogènes ont échoué dans les maladies pulmonaires chroniques. L'induction de l'inhibiteur du cycle cellulaire p16INK4A peut limiter la capacité du poumon à se régénérer et son inhibition peut être un moyen de promouvoir la capacité des progéniteurs alvéolaires à se renouveler et à se différencier. Nous montrons ici que l'expression de p16INK4A est augmentée dans le sang de cordon des nouveau-nés prématurés. Cette surexpression persiste dans le sang de survivants du dysplasie bronchopulmonaire âgés de 7 à 15 ans. Deux modèles murins d'alvéologenèse ont été utilisés pour comprendre les mécanismes impliqués: l'hyperoxie précoce (de J3 à J14) mimant la DBP et ses séquelles et la pneumonectomie. Chez les souris, p16INK4a augmente dans les fibroblastes pulmonaires après l'hyperoxie et ceci persiste à l'age adulte. Nous montrons que la suppression ou la clairance des cellules surexprimant p16INK4a à l'aide d'un modèle transgénique améliore l'alvéolisation et restaure un poumon normal à l'âge adulte. De même, la néo-alvéolisation a augmenté après la pneumonectomie chez des souris déficientes en p16INK4a. Ce phénomène était associé à une synthèse augmentée de lipides neutres et à la différenciation des lipofibroblastes. Enfin, l'induction de lipofibroblastes avec un agoniste de PPARγ rétablit aussi l'architecture alvéolaire une fois que l'hypoalvéolisation induite par l'hypoxie a été établie. Nous proposons ici la possibilité de promouvoir la régénération du poumon dans deux modèles différents grâce à la modulation de p16INK4a et à son rôle dans la niche des cellules souches, notamment par la différenciation des lipofibroblastes. Globalement, ces données suggèrent que l'activation des lipofibroblastes pourrait être utilisée pour favoriser la régénération pulmonaire.Lung regeneration is critical for recovering after damage and/or to ameliorate declining function associated with aging. However, until now, endogenous regenerative therapies have failed to succeed in chronic lung diseases. The induction of the cell cycle inhibitor p16INK4A may limit the ability of the lung to regenerate and its inhibition may be a way to promote alveolar progenitors ability to self-renewal and differentiation. Here we show that p16INK4A expression was increased in cord blood of preterm infants, this overexpression persisted in blood of 7 to 15 years old BPD survivors. Two models of alveologenesis were used concurrently: post hyperoxia mimicking BPD with adult sequelae and pneumonectomy. In mice, p16INK4a was increased in lung fibroblasts after, both post nataly and at the stage of adult sequelae. We show that p16INK4a deletion or clearance of p16 INK4a positive cells using an INK-ATTAC transgenic model increased secondary septation and alveolization and restored a normal lung in mice exposed to hyperoxia at adulthood. Similarly, neoalveolization was increased after pneumonectomy in p16INK4a deficient mice. This phenomenon was associated with the promotion of neutral lipids synthesis and lipofibroblasts differentiation. Finally, induction of lipofibroblasts with a PPARγ agonist restore the alveolar architecture once hypoxia induced hypoalveolization was established.Here we provide the possibility to promote lung regeneration in two different models thanks to the modulation of p16INK4a and its role in the stem cell niche especially through lipofibroblasts differentiation. Altogether these data suggest that lipofibroblasts activation may be used to promote lung regeneration