Rôle d’IRF5 dans les adaptations métaboliques des macrophages au cours d’un stress métabolique

Abstract

L’obésité et le diabète de type-2 (DT2) sont des pathologies à étiologie multifactorielle : métabolique et inflammatoire. L’inflammation métabolique est initiée par l’activation des macrophages tissulaires, notamment orchestrée par le facteur de transcription pro-inflammatoire Interferon regulatory factor (IRF)-5. Le métabolisme cellulaire contribue à la polarisation des cellules immunitaires. Ces mécanismes immunométaboliques et le potentiel rôle d’IRF5 restent à élucider dans des contextes obésogènes. Des souris spécifiquement invalidées pour IRF5 dans les cellules myéloïdes (IRF5-KO) sont soumises à un régime gras. Lors d’un stress métabolique, nous observons une répression de l’activité mitochondriale, IRF5-dépendante, dans les macrophages du tissu adipeux. Ce phénotype hyperoxydatif est inductible et réversible en modulant l’activité d’IRF5 in vitro. Les macrophages IRF5-KO présentent une altération du cycle de Krebs et une surface de crêtes mitochondriales augmentée par rapport aux macrophages WT. L’analyse couplée de RNA-seq et de ChIP-seq d’IRF5 a permis d’identifier Growth Hormone Inducible Transmembrane Protein (GHITM) comme cible transcriptionnelle d’IRF5 en réponse à un stress métabolique. GHITM permet le maintien de la structure des crêtes mitochondriale et son inhibition IRF5-dépendante participe à la répression de la fonction mitochondriale des macrophages du TA. En parallèle de son rôle canonique dans l’inflammation, IRF5 contrôle le métabolisme cellulaire des macrophages, en inhibant la respiration mitochondriale, via la répression transcriptionnelle de GHITM. Cette thèse souligne le rôle clé du métabolisme cellulaire dans l'activation des macrophages.Obesity and type 2 diabetes (T2D) are growing pandemics. These diseases are of both etiologies: metabolic and inflammatory. The abnormal and ectopic accumulation of fat in the organism leads to the accumulation and activation of tissue resident immune cells, and particularly adipose tissue macrophages (ATM). This phenomenon is the starting point of the so-called metabolic inflammation which is a sterile, systemic and lowgrade inflammation. This pro-inflammatory environment favors the progression of obesity and its complications. The pro-inflammatory transcription factor interferon regulatory factor (IRF) 5 plays a key role in the activation of ATMs during obesity. An emerging field of research places cellular metabolism at the center of immune-effector function. M1 macrophages display an increase of glycolysis while M2 macrophages rely on oxidative respiration to produce energy. This thesis focuses on the potential role of IRF5 in the bioenergetic adaptations of macrophages upon a metabolic stress. Mice with a specific myeloid deletion of IRF5 (IRF5-KO) were fed with a high fat diet. Analysis of the bioenergetic and transcriptional profile of IRF5-KO and WT ATMs revealed that IRF5 represses the mitochondrial activity. Combined analysis of RNA-seq and ChIP-seq data indicate that IRF5 represses the expression of the Growth Hormone Inducible Transmembrane Protein, a mitochondrial protein. This transcriptional repression triggers AT maladaptation to caloric excess. This non-canonical IRF5-GHITM axis extends to ATMs and monocytes from T2D and/or obese patients. Overall, this thesis underlies the powerful function of cellular metabolism in controlling macrophage activation