Étude du rôle de la microglie dans l'infection du système nerveux central par le virus Zika dans un modèle murin

Abstract

Depuis sa réémergence durant l'épidémie de 2013-2017 dans les régions du Pacifique et des Amériques, le virus Zika a été associé à plusieurs complications neurologiques chez l'adulte. L'immunité innée représente une composante importante de la réponse immunitaire au sein du système nerveux central (SNC). Nous avons donc postulé que les microglies, macrophages résidents du SNC, jouent un rôle actif dans le développement de la réponse initiale à l'infection du cerveau mature par le virus Zika. Nous avons utilisé un modèle murin non létal, déficient pour des composantes de l'immunité innée, pour étudier le rôle des microglies dans la pathogénèse et la réponse immunitaire lors de l'infection du SNC. Les souris infectées présentaient une virémie et une charge virale cérébrale élevées sans manifestations cliniques de l'infection. Une analyse immunohistochimique a montré que le virus Zika était distribué dans plusieurs régions du cerveau, particulièrement dans l'hippocampe dorsal. Dans cette région, le nombre de microglies est demeuré stable après l'infection, mais elles montraient des caractéristiques morphologiques compatibles avec un état de réactivité. Une analyse ultrastructurelle en microscopie électronique a révélé que les microglies présentaient une activité phagocytaire et une digestion extracellulaire accrues durant l'infection. La déplétion pharmacologique des microglies a provoqué une augmentation de la réplication virale et les astrocytes présentaient une activité phagocytaire compensatoire. Dans l'ensemble, ces résultats montrent que les microglies sont impliquées dans le contrôle de la réplication du virus Zika et dans son élimination phagocytaire au sein du SNC de souris jeunes adultes immunodéficientes.Since its re-emergence during the 2013-2017 epidemic across the Pacific and the Americas, Zika virus has been associated with several neurological complications in adults. Because innate immunity is an important component of the immune response within the central nervous system (CNS), we postulated that microglia, the resident macrophages of the CNS, play an active role in the development of the initial response to infection of the mature brain with Zika virus. We used a non-lethal mouse model deficient in components of innate immunity to study the role of microglia in the pathogenesis and immune response of Zika virus infection of the CNS. Infected mice developed elevated viremia and brain viral load without showing clinical signs of infection. Immunohistochemical analysis showed that Zika virus was distributed in several regions of the brain, predominantly in the dorsal hippocampus. In this region, the number of microglia remained steady after infection with Zika virus, but microglia adopted morphological characteristics consistent with a state of reactivity. Ultrastructural analysis by electron microscopy revealed that microglia exhibited increased phagocytic activity and extracellular digestion during infection. Pharmacological depletion of microglia caused an increase in viral replication and astrocytes exhibited compensatory phagocytic activity. Taken together, these results show that microglia are involved in the control of Zika virus replication and its phagocytic elimination within the brain of immunodeficient young adult mice