La estimulación de señales oncogénicas en células primarias provoca la activación de
senescencia inducida por oncogénesis (OIS), uno de los principales mecanismos de
supresión tumoral. Recientemente se ha descrito que la activación de OIS responde a la
activación de checkpoints dependientes de daño en el DNA (DDR), salvaguardando la
integridad del genoma. En este trabajo se ha demostrado como los mecanismos
celulares implicados en el proceso de transformación de los gliomas son capaces de
desacoplar ambos procesos, OIS y DDR. Los gliomas humanos se caracterizan por
presentar alteraciones en vías de señalización intracelulares, así como alteraciones en la
regulación del ciclo celular. En muestro modelo de gliomagénesis, estas alteraciones
han sido recreadas a través de la expresión de Ras oncogénico (HRasV12) e inactivación
del gen de Rb1 respectivamente. Sorprendentemente, la expresión de HRasV12 en
astrocitos, no es capaz de inducir senescencia celular, a pesar del aumento en los niveles
de p53, p16INK4a y p21CIP1, como ha sido descrito en otros tipos celulares. Sin embargo,
la activación de esta vía oncogénica es suficiente para incrementar la tasa de
proliferación, estimular la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y
generar inestabilidad genómica, llegando a inducir la formación de tumores con
características similares a gliomas de bajo grado. Estos resultados difieren cuando la
acción oncogénica de Ras va acompañada de la pérdida del supresor de tumores Rb1.
En este escenario, la deleción del gen Rb1 confiere una ventaja proliferativa a los
astrocitos, además de aumentar la activación de DDR de forma independiente de daño
en el DNA