C. Marangon

D. Zanin

E. Franceschinis

M. Dal Zotto

N. Realdon

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Archivio istituzionale della ricerca - Università di Padova

SCALE UP DEL PROCESSO DI GRANULAZIONE MEDIANTE TECNICHE DI DISEGNO SPERIMENTALE E. Franceschinis, C. Marangon, D. Zanin, M. Dal Zotto, N. Realdon PharmaTeG, Dipartimento di Scienze del Farmaco, Università di Padova Introduzione   La granulazione ad umido in high shear mixers è un processo complesso la cui evoluzione dipende da numerose variabili. Sebbene siano stati condotti numerosi studi al fine di comprenderne meglio la complessità e poter quindi migliorare, controllare e rendere il processo più robusto, in molti casi lo sviluppo e lo scale up sono ancora difficili. In particolare in letteratura vengono riportate più strategie per lo scale up, di conseguenza non esiste un metodo univoco bensì ognuno utilizza la strategia che ritiene migliore.   Scopo  In questo studio si vuole effettuare lo scale up del processo di granulazione ad umido in granulatori high shear mixers ad asse verticale (granulatore da 2 l-Rotolab e da 10 l-RotoJ) di una formulazione costituita da:  > 10% (p/p) di paracetamolo,  > 62% (p/p) di cellulosa microcristallina,  > 25% (p/p) di lattosio  > 3% (p/p) di polivinilpirrolidone.  Parte sperimentale  Determinazione della quantità di liquido ottimale   La quantità di liquido ideale per il processo di granulazione è stata determinata con lo strumento MTR3 in modalità Multiple additions.     Risultati Variabile Variabile codificata Intervallo di variazione Velocità dell’impeller [rpm] X1 350±55 Tempo di impasto [min] X2 5±5 Matrice Sperimentale Esp X1 X2 1 1.000 0.000 2 -1.000 0.000 3 0.509 0.800 4 -0.491 -0.800 5 0.509 -0.800 6 -0.491 0.800 7 0.000 0.000 1T -0.436 -0.200 2T 0.436 -0.200 3T 0.000 0.600 Piano Sperimentale Esperimenti di granulazione d50 [µm] Carico di rottura [N] Roundness [-] HI [-] 638.3±65.2 1.38±0.50 0.69±0.01 1.110±0.020 Caratterizzazione dei granulati  > Setacciatura (d50) > Test di compressione uniassiale (carico di rottura) > Analisi di immagine (roundness) > Scorrevolezza (indice di Haussner-HI) Caratteristiche Target granulato Rotolab Granulatore Raggio impeller [m] D [m] h [m] Polvere caricata [g] Liquido aggiunto [ml] Rotolab 0.075 0.15 0.0182 200 120 RotoJ 0.14 0.28 0.0318 1070 642 Progettazione delle prove di granulazione Y1 Y2 Y3 Y4 Esp Velocità impeller [rpm] Tempo impasto [min] d50 [μm] Carico di rottura [N] Indice di Hausner [-] Roundness [-] 1 405 5 400 1.5 ± 0.05 1.111±0.004 0.77± 0.08 2 295 5 620 1.54±0.01 1.100±0.005 0.72± 0.07 3 378 9 720 0.52±0.06 1.111±0.004 0.77± 0.06 4 323 1 650 0.50±0.05 1.130±0.008 0.67± 0.10 5 378 1 590 0.37±0.06 1.100±0.003 0.66± 0.08 6 323 9 780 0.37±0.01 1.100±0.001 0.75± 0.06 7 350 5 625 1.34±0.21 1.050±0.002 0.76± 0.07 8* 350 5 610 1.63±0.04 1.070±0.003 0.73± 0.07 9* 350 5 610 1.46±0.27 1.100±0.002 0.68± 0.10 1T 326 4 620 1.34±0.02 1.040±0.001 0.72± 0.08 2T 374 4 555 1.26±0.10 1.120±0.002 0.69± 0.11 3T 350 8 710 1.04±0.05 1.111±0.002 0.68± 0.11 Dall’ANOVA risulta che d50 e carico di rottura sono significativamente influenzate dalla velocità dell’impeller e dal tempo di impasto Superfici di isorisposta Risposta Sperimentale Valori target d50 [μm] 638±50 Carico di rottura [N] 1.38±0.5 Indice di Hausner [-] - Roundness [-] - Valori target nelle funzioni parziali di desiderabilità  Risposta sperimentale Valore previsto Valore vero d50 [μm] 638±21 655 Carico di rottura [N] 1.38±0.13 1.51±0.17 Indice di Hausner [-] 1.08±0.03 1.08±0.02 Roundness [-] 0.72±0.04 0.70±0.02 d50 Carico di rottura Caratteristiche dei granulati ottenuti con RotoJ  > Le due variabili sperimentali studiate influenzano significativamente solo il d50 e la durezza dei granulati; > la funzione di desiderabilità ha permesso di identificare le condizioni sperimentali che permettono di ottenere lo scale up del granulato.  > Il valore della velocità dell’impeller non corrisponde a nessuno dei valori che si ottiene utilizzando le equazioni parametriche classiche.  > Esiste un’altra zona del dominio sperimentale che permette di ottenere lo scale up del processo e prevede l’impiego di una velocità dell’impeller di 295 rpm (constant tip speed) da verificare. Desiderabilità: 99% Velocità impeller 352 rpm Tempo di impasto 6 min Pharmaceutical Technology Group *ripetizioni per il calcolo della varianza T punti test per la convalida del modello matematico postulato  405; 5 295; 5 378; 9 323; 1 378; 1 323; 9 350; 5 012345678910280 330 380Tempo impasto [min] Velocità impeller [rpm] Conclusioni Granulatore Rotolab 2 l (IMA Zanchetta, Italia) Miscelazione:  200 g di miscela  sono  miscelati a 120 rpm per 5 min. Bagnatura:  L’acqua viene aggiunta con una pompa peristaltica ad una velocità 35 ml/min (il tempo di bagnatura 3-4 min).  Granulazione:  Alla fine della bagnatura la velocità dell’impeller viene aumentata a 550 rpm per un tempo di 2 min. Essiccamento:  Il granulato viene essiccato a 40°C in stufa ventilata fino a peso costante.  Granulatore RotoJ 10 l (Zanchetta, Italia) Miscelazione:  1170 g di miscela  sono  miscelati a 65 rpm per 5 min. Bagnatura:  L’acqua viene aggiunta con una pompa peristaltica (35 ml/min) e con un nebulizzatore (60 ml/min) in modo da avere un tempo di bagnatura di 4min.  Granulazione:  Alla fine della bagnatura la velocità dell’impeller viene aumentata secondo il piano sperimentale. Essiccamento:  Il granulato viene essiccato a 40°C in stufa ventilata fino a peso costante.  

Scale-up del processo di granulazione mediante tecniche di disegno sperimentale

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