Coarse-grained computation for cell polulation balances

Abstract

58 σ.Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο--Μεταπτυχιακή Εργασία. Διεπιστημονικό-Διατμηματικό Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών (Δ.Π.Μ.Σ.) “Υπολογιστική Μηχανική”Βασικός στόχος της παρούσας εργασίας είναι η ανάπτυξη μιας υπολογιστικής μεθοδολογίας που επιτρέπει την αποτελεσματική μελέτη της μακροσκοπικής συμπεριφοράς συστημάτων, η περιγραφή των οποίων είναι διαθέσιμη σε επίπεδο μικρο-κλίμακας, χωρίς την ανάγκη εξαγωγής ενός μοντέλου διαφορικών εξισώσεων που να περιγράφει τη δυναμική συμπεριφορά σε επίπεδο μακρο-κλίμακας. Αντιμετωπίστηκαν προβλήματα ισοζυγίων κυτταρικών πληθυσμών, στα οποία διερευνάται η επίδραση της κυτταρικής ετερογένειας στο φαινότυπο κυττάρων που φέρουν το ίδιο ρυθμιστικό γενετικό δίκτυο. Η μελέτη αυτή αναδεικνύει ένα δρόμο για τη γεφύρωση του χάσματος μεταξύ κλιμάκων που διαφέρουν κατά τάξεις μεγέθους (κύτταρο – φαινότυπος κυτταρικού πληθυσμού). Στο πρώτο στάδιο της εργασίας κατασκευάστηκε ένας στοχαστικός αλγόριθμος kinetic Monte Carlo ο οποίος περιγράφει τη συμπεριφορά κυτταρικών πληθυσμών. Πραγματοποιήθηκαν προσομοιώσεις με τη χρήση του αλγορίθμου, οι οποίες οδήγησαν στη χρονική εξέλιξη του εξεταζόμενου συστήματος μέχρι αυτό να φτάσει στη μόνιμη κατάσταση. Στη συνέχεια, αναπτύχθηκε υπολογιστικός κώδικας για την αδρομερή προσομοίωση του συστήματος. Κατά τους αδρομερείς υπολογισμούς ενδιαφερόμαστε για τα στατιστικά μεγέθη του πληθυσμού (μέση τιμή, τυπική απόκλιση-ροπές χαμηλότερης τάξης), τα οποία αποτελούν τη μακροσκοπική πληροφορία που εξάγεται από τις στοχαστικές προσομοιώσεις που έχουν διεξαχθεί σε επίπεδο μικρο-κλίμακας. Οι αδρομερείς υπολογισμοί απαιτούν σημαντικά λιγότερο υπολογιστικό κόστος από την ευθεία εφαρμογή του στοχαστικού αλγορίθμου. Μέσω αυτών εξετάζεται το κατά πόσο οι προκύπτουσες κατανομές είναι ακριβείς στην περιγραφή της συμπεριφοράς του πληθυσμού. Μετά την ανάπτυξη του αδρομερούς προσομοιωτή, πραγματοποιήθηκε παραμετρική ανάλυση, με σκοπό να διαπιστωθεί αν για κάποιες τιμές παραμέτρων ο φαινότυπος του κυτταρικού πληθυσμού εμφανίζει πολλαπλότητα λύσεων (συγκεκριμένα διπλο-ευστάθεια). Σε πρώτη φάση έχει επιτευχθεί μόνο ο υπολογισμός ευσταθών καταστάσεων, με τη χρήση της επαναληπτικής μεθόδου Newton-Raphson που διαμορφώνεται κατάλληλα για να ενσωματώσει την αδρομερή περιγραφή του συστήματος. Για τον υπολογισμό καταστάσεων που ανήκουν στον ασταθή κλάδο είναι απαραίτητη η μελλοντική εφαρμογή της μεθόδου μήκους-τόξου (arc-length continuation), η οποία, επίσης, πρέπει να διαμορφωθεί λαμβάνοντας υπόψη τις αδρομερείς προσομοιώσεις.The main objective of this thesis was the development of a computational methodology that allows the efficient analysis of the macroscopic behavior of systems, the description of which is available only at the micro-scale level, without the need to extract a set of differential equations describing the dynamic behavior at the macro-scale level. For this purpose, cell populations were considered, where the effect of the cellular heterogeneity in cell phenotype carrying the same regulatory network, was investigated. The analysis of cell population balances reveals a path for bridging the gap between scales, varying over few orders of magnitude (cell-phenotype of the cell population). At first, a kinetic Monte Carlo algorithm was developed that describes the behavior of the cell population. Simulations using this algorithm were performed to observe the time evolution of the investigated system until it reaches steady state. Then, an algorithm for coarse-grained simulations was built. In these simulations we are interested for the statistics of the cell population (mean value, standard deviation-generally for low-order moments), which are the macroscopic information extracted from the micro-scale through stochastic simulations. Coarse-grained computations require significantly less computer time compared to the direct implementation of the detailed algorithm and result to distributions which are accurate in describing the dynamics of the cell population. In the last part of this thesis, a bifurcation analysis was attempted with the purpose to determine the existence of bistability regions in the phenotype of the cell population, for a range of parameter values. In this work, we were able to compute only stable branches by means of Newton-Raphson iteration appropriately designed as to incorporate the coarse-grained description of the system. Along the same lines, an arc-length continuation algorithm is necessary to enable the calculation of phenotypes on unstable branches.Ιωάννης Γ. Αβιζιώτη