Intérêt d'implémentation de mesures biologiques multiparamétriques pour prédire le risque de complications aux tissus sains après une radiothérapie

Abstract

Despite the development of radiotherapy (RT), the biological effects on healthy tissue remain poorly studied. To predict radiation-induced biological effects, radiobiologists use the Relative Biological Effectiveness (RBE) concept to compare doses between two ionizing radiations given the same biological effect. RBE is essentially based on clonogenic assay. According to several studies, this assay is insufficient to predict effects on healthy tissues after radiation exposure. Based on the various effects known after irradiation (IR), the aim of this work is therefore to acquire multiparametric biological measures to be integrated in a predictive model to foresee the biological effects of emerging radiation therapy modalities and/or protocols. For single dose, in vitro data show a deleterious effect at the highest dose rate on clonogenic survival, cell morphology, viability, cell cycle, senescence and gene expression signing cell dysfunction. These results were confirmed in vivo on a preclinical mice model of radiation-induced enteropathy. In contrary to ICRP statement, our results show an RBE of photon different from 1 and depending on the dose rate. On the other hand, different fractionated IR protocols highlight in vitro an impact of the dose rate based on a continuum of “effective biological dose” (BED). Different protocols with equivalent BED show different radio-induced response both in vitro and in vivo. This results exhibit certain limits of BED measures for clinical use to compare different fractionated IR protocols. The use of multiparametric biological measures could ultimately allow a better risk prediction related to current and future radiotherapy practices.Malgré l’évolution de la radiothérapie (RT), la toxicité aux tissus sains reste une limite en clinique. Les mesures d’Efficacité Biologique Relative (EBR) permettent de prédire les effets biologiques d’un rayonnement d’intérêt par rapport à celui de référence. Elles sont principalement basées sur le test de survie clonogénique qui ne peut suffire à lui seul à prédire le devenir de tissus sains exposés. Les nouveaux appareils de RT utilisent des débits de dose plus élevés sans que les effets biologiques soient bien connus. Le but de ces travaux est d’acquérir des mesures biologiques multiparamétriques à intégrer dans un futur modèle prédictif pour mieux prédire les effets biologiques des protocoles de RT émergents. Pour les irradiations (IR) en dose unique, la modélisation des données in vitro a mis en évidence un effet plus délétère du débit de dose le plus élevé sur la survie clonogénique, la morphologie, la viabilité et le cycle cellulaire, la sénescence et l’expression de gènes signant une dysfonction cellulaire. Ces résultats ont été confirmés in vivo sur un modèle d’IR intestinale. Contrairement au postulat de la CIPR, l’EBR des photons n’est pas de 1 et dépend du débit de dose. Pour les IR fractionnées selon différents protocoles, un impact du débit de dose sur un continuum de “dose biologique équivalente” (BED) a également été démontré in vitro. En revanche, la réponse in vitro et in vivo est différente pour des protocoles à BED équivalente ce qui montre une limite son utilisation pour comparer des protocoles. L’utilisation de mesures biologiques multiples pourrait permettre à terme de mieux prédire les risques potentiels des pratiques actuelles et futures en RT