Integrative approach to reduce Streptococcus pneumoniae burden of disease. From understanding host-pathogen interactions to optimizing vaccine strategies.

Abstract

Le Streptococcus pneumoniae est une bactérie pathogène pouvant causer chez les êtres humains une pléiade d’infections des plus communes aux plus sévères. Malgré les nombreux progrès faits au cours de ces dernières années notamment grâce à l’avènement de la vaccination, l’impact de cet agent infectieux reste très élevé de par le monde puisqu’on estime qu’il est responsable chaque année de 14,5 millions d’infections et de plus de 800.000 décès d’enfants de moins de 5ans. Le S. pneumoniae est la première cause de pneumonie (communautaire ou hospitalière), de méningite non-épidémique et d’otite moyenne aigüe et également une cause fréquente de sepsis, l’ensemble étant associé à une mortalité et morbidité significatives surtout chez les jeunes enfants et les personnes âgées. Paradoxalement, cet agent microbien est également une bactérie commensale, cohabitant au sein du nasopharynx humain avec de multiples autres espèces au sein de structures complexes. Si le portage nasopharyngé a clairement été identifié comme la première étape indispensable au développement de l’infection invasive, beaucoup de points restent encore à élucider quant aux facteurs conditionnant in-vivo la transition du portage vers la maladie et l’invasivité bactérienne, l’ensemble résultant d’interactions complexes entre la bactérie, le système immunitaire de l’hôte, les autres agents microbiens présents et l’environnement. Avec 61% des décès pédiatriques liés au pneumocoque concentrés sur seulement 10 pays d’Afrique et d’Asie, de nombreuses inégalités géographiques persistent malheureusement en termes d’impact de ce pathogène. Dans la région appelée ceinture méningée africaine, une prévalence accrue de méningites pneumococciques est observée, conjointement aux méningites à méningocoque et survenant selon le même mode saisonnier que celles-ci mais grevées d’un taux de léthalité plus élevé. Ces méningites sont majoritairement attribuables au seul sérotype 1 (Sp1), dont le tropisme pour le système nerveux central ainsi que le caractère pathogène affectant l’ensemble des tranches d’âge contrastent avec ce qui est observé dans les pays industrialisés. Heureusement, les actions de soutien de la Global Vaccine Alliance (GAVI) et de l’organisation mondiale de la santé (OMS) ont permis à la majeure partie des pays de cette région d’introduire depuis quelques années les vaccins conjugués (PCVs) 10/13-valents au sein de leur schéma d’immunisation infantile. La vaccination globale est en effet devenue la stratégie de choix dans la lutte contre le pneumocoque et le déploiement dans de nombreux pays des PCVs chez les enfants et adultes à risque a permis de réduire de façon conséquente la morbi-mortalité liée aux infections invasives pneumococciques, en particulier celles causées par les sérotypes inclus dans les vaccins. Néanmoins, l’émergence de sérotypes non-vaccinaux (phénomène de remplacement) combinée à la circulation continue de lignées plus virulentes, à l’accroissement de l’antibiorésistance, à la couverture épidémiologique variable d’un pays à l’autre et à l’existence de moindres répondeurs parmi les vaccinés ont tempéré les bénéfices attendus, et ce également dans la ceinture méningée où l’impact sur le Sp1 reste marginal.Avec l’objectif ultime d’améliorer la prévention offerte par la vaccination contre un tel pathogène ubiquitaire, nous avons réalisé un projet triangulaire s’articulant autour des trois domaines de l’immunologie, de la microbiologie et de l’épidémiologie et comportant plusieurs collaborations internationales afin de mieux comprendre d’une part les facteurs hôte/pathogène impliqués dans la survenue des infections invasives et d’autre part de proposer des idées d’amélioration des stratégies vaccinales présentes et futures tant dans les pays industrialisés que dans ceux en voie de développement. Grâce à l’analyse d’échantillons collectés dans des populations Africaines et Européennes, nous avons pu explorer en profondeur les réponses immunitaires humorales engendrées naturellement après un contact avec le S. pneumoniae, démontrant leur moindre amplitude comparée aux réponses vaccinales, et parallèlement décrire le taux de portage d’un vaste ensemble de gènes réputés associés à la virulence au sein des souches invasives circulant dans ces populations. Nous avons ainsi pu démontrer que ni la présence des facteurs de virulence étudiés, ni une plus grande susceptibilité immunitaire humorale des individus, n’étaient responsables de l’endémie caractéristique de méningites à Sp1 observée dans la ceinture méningée africaine. Toujours dans le même but d’optimiser la prévention, nous avons ensuite proposé une approche dans laquelle la surveillance accrue et continue de l’épidémiologie post-vaccinale occuperait une place de choix pour guider la stratégie mise en place, et ce, compte tenu de la plasticité génétique extraordinaire dont est doté le S. pneumoniae. Cette plasticité génétique, qui représente un avantage évolutif certain lui permettant de s’adapter constamment aux pressions environnementales, se reflète dans les changements épidémiologiques notoires survenus dans notre pays à la suite de modifications du schéma vaccinal comme discuté dans notre troisième étude. Les limitations des vaccins liés aux sérotypes capsulaires apparaissant inéluctables avec le temps, le développement de nouvelles plateformes vaccinales s’est imposé depuis quelques années, plateformes dont nous discutons les avantages et inconvénients potentiels à la lumière de nos résultats en gardant en mémoire le caractère commensal du S. pneumoniae. Entre autres, nous avons montré que la prévalence de certaines protéines de surfaces investiguées comme principales cibles dans les nouveaux modèles vaccinaux souffrait comme pour les antigènes capsulaires d’une grande variabilité géographique, rendant les bénéfices attendus d’un modèle vaccinal non automatiquement transposables d’un pays à l’autre. Nous insistons également sur le bon usage des techniques récentes de laboratoire en soulignant les multiples perspectives que celles-ci peuvent offrir, tant dans l’évaluation de l’efficacité vaccinale que dans la compréhension des interactions hôte/pathogène et de la virulence bactérienne.Doctorat en Sciences médicales (Médecine)info:eu-repo/semantics/nonPublishe