CANTATORE, FRANCESCO PAOLO

MARUOTTI N

RIBATTI D.

Italian

Archivio Istituzionale della Ricerca- Università degli Studi di Foggia

RASSEGNAReumatismo, 2006; 58(3):187-190La talidomide nel trattamento delle connettiviti e delle vasculitiThalidomide in treatment of connective diseases and vasculitiesN. Maruotti1, F.P. Cantatore1, D. Ribatti21Cattedra di Reumatologia, Università degli Studi di Foggia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Foggia2Dipartimento di Anatomia Umana ed Istologia, Università degli Studi di Bari, Facoltà di Medicina e Chirurgia, BariIndirizzo per la corrispondenza:Prof. Domenico RibattiDipartimento di Anatomia Umana ed IstologiaPoliclinico, Piazza Giulio Cesare, 11I-70124 BariE-mail: ribatti@anatomia.uniba.itMECCANISMO D’AZIONEI meccanismi attraverso cui si esplicano le attivitàimmunomodulatoria, antinfiammatoria e antian-giogenica della talidomide appaiono interconnes-si, anche se non ancora completamente chiariti.La talidomide è capace di ridurre la quota circo-lante dei linfociti T CD4+ e quindi il rapportoCD4/CD8 (7-9). Favorisce l’aumento del numerodelle cellule Natural Killer (NK) (10) e dei linfo-citi T helper 2 rispetto ai linfociti T helper 1. Inol-tre, la talidomide inibisce la proliferazione di lin-fociti T attivati e la chemiotassi leucocitaria (9, 11,12) ed è responsabile di modificazioni nella espres-sione delle integrine e del CD44 e dell’Intercellu-lar Cell Adhesion Molecule-1 (ICAM-1). La tali-domide può inoltre bloccare il ciclo cellulare in G1nelle cellule tumorali per l’induzione di p21, favo-rendo l’apoptosi (11, 13). Molti studi dimostranoche la talidomide inibisce la produzione del tumornecrosis factor α (TNFα) attraverso un’aumentatadegradazione del mRNA del TNFα e il legamedell’α-1glicoproteina acida (9, 14). La talidomideinoltre blocca l’attività del fattore di trascrizioneLa talidomide, introdotta sul mercato nel 1956 co-me farmaco sedativo-ipnotico usato anche comeantiemetico e per il trattamento della nausea in gra-vidanza, fu successivamente ritirata dal commercionel 1962 a causa dei seri effetti teratogeni come sor-dità, difetti facciali e del palato, focomelia in bam-bini nati da donne che avevano assunto anche unasola dose di talidomide durante la gestazione (1, 2).Tuttavia, a partire dal 1965 è stata riutilizzata, tal-volta con discreto successo, in molte patologie, tracui l’eritema nodoso associato alla lebbra, il morbodi Crohn, l’insufficienza cardiaca congestizia avan-zata, sarcoidosi cutanee, ulcere orali e cachessia as-sociate ad infezione da HIV e svariati tipi di tumo-ri solidi ed ematologici. In questa sede verrà de-scritto in modo più approfondito l’utilizzo della ta-lidomide nel trattamento del lupus eritematoso si-stemico e della sindrome di Behçet (3-6).Reumatismo, 2006; 58(3):187-190SUMMARYThalidomide is an immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-angiogenic drug. Thalidomide exerts its effects bydecreasing circulating CD4 positive T-cells and stimulating CD8 positive T-cells, by increasing the number of Nat-ural Killer cells and T-helper 2 cells. Thalidomide also inhibits proliferation of stimulated T-cells and leukocytechemotaxis. It modifies a number of integrin receptors and other leukocytic surface receptors and down-modulatescell-adhesion molecules involved in leukocyte migration. It has been demonstrated that thalidomide inhibits TNFα,IL-5, IL-6, IL-8, IL-12 production and increases production of IL-2, IL-10 and INFγ. Moreover thalidomide plays animportant role in inhibition of VEGF and FGF-2 mediated angiogenesis. Although the exact mechanism of action isnot fully understood and only limited treatment opinions exist, thalidomide plays a role also in connective diseasesand vasculities. Thalidomide has been seen efficacious in the treatment of cutaneous disorders in patients with sys-temic lupus erythematosus and in mucocutaneous disease in Behçet’s disease with a not dose-dependent response, evenif it should be restricted to selected patients because of its important side effects. nucleare kB (NF-kB), inibendo in questo modo an-che la produzione delle interleuchine (IL) 5, 6, 8,12 (9, 15-17). La talidomide agisce come costi-molatore, aumentando la risposta dei linfociti T al-la stimolazione mediata dal recettore per i linfoci-ti T, determinando un aumento della produzione diIL-2, IL-10 e interferon-γ (INFγ) (10, 18-20). Infine, la talidomide inibisce l’angiogenesi media-ta dal vascular endothelial growth factor (VEGF)e dal fibroblast growth factor-2 (FGF-2) (21). L’IMPIEGO DELLA TALIDOMIDE NEL TRATTAMENTO DEL LUPUSERITEMATOSO SISTEMICO La talidomide è efficace come trattamento di se-conda linea nelle manifestazioni cutanee del lupuseritematoso sistemico, come dimostrato in uno stu-dio (22) in cui la talidomide utilizzata da sola o inassociazione a farmaci antimalarici determinò unmiglioramento della sintomatologia cutanea in 11dei 13 pazienti selezionati. Sato ed altri (23) han-no dimostrato la completa remissione delle lesionicutanee nel 72% di 18 pazienti (16 donne e 2 uo-mini) affetti da da lupus eritematoso sistemico esottoposti a trattamento con talidomide a concen-trazioni comprese tra i 25 e i 100 mg/die per nonpiù di 21 mesi. In un altro studio (24) 23 pazienti(19 donne e 4 uomini), affetti da lupus eritemato-so sistemico con lesioni cutanee precedentementerisultate resistenti al trattamento con clorochina ecorticosteroidi, sono stati sottoposti a trattamentocon talidomide. Dei 23 pazienti, 3 abbandonaronoil trattamento per l’insorgenza di effetti collatera-li. Ai restanti 20 pazienti furono somministrati ini-zialmente dosaggi di 300 mg/die per os ridotti do-po 60 giorni alla dose di mantenimento di 50/100mg/die per la durata massima complessiva di nonpiù di 6 mesi. La completa remissione del rash ma-lare, delle lesioni maculo-papulari e di quelle va-sculitiche palmo-plantari, degli eritemi palmari edelle lesioni bollose e discoidi si ebbe nel 90% deipazienti esaminati, mentre nel restante 10% si eb-be un parziale miglioramento. Tuttavia, l’impiego di questo farmaco andrebbe ri-servato a quei pazienti che non rispondano ai regi-mi terapeutici tradizionali a causa dei suoi effetticollaterali, come sonnolenza, amenorrea e trom-bosi, neuropatie periferiche, soprattutto di tipo sen-sitivo, pur considerando che quando venga utiliz-zato a basse dosi e per lungo tempo, le neuropatieperiferiche siano meno frequenti di quanto indica-to da diversi studi (9, 22, 23, 25). È consigliabilesostituire la talidomide con altri farmaci come gliantimalarici o gli immunosoppressivi per evitarel’inevitabile ripresa delle manifestazioni cutaneedella malattia alla sua sospensione. Nei pazientiche tollerano bene la talidomide si può anche pen-sare di continuare il trattamento con bassi dosaggidi mantenimento (6). L’IMPIEGO DELLA TALIDOMIDE NEL TRATTAMENTO DELLA SINDROME DI BEHCETLa talidomide si è dimostrata efficace contro lemanifestazioni mucocutanee della sindrome diBehcet, come le lesioni follicolari, le ulcere oralie genitali, e contro uveiti, epididimiti e artriti pre-venendo inoltre la formazione di nuove lesioni (26,27). Così come nel caso dei pazienti affetti da lu-pus eritematoso sistemico, anche nel caso dellasindrome di Behcet l’azione del farmaco appareindipendente dal suo dosaggio, almeno quandosomministrato a concentrazioni comprese tra i 100e i 300 mg/die, con una ripresa dei sintomi alla so-spensione del trattamento. Hamuryudan ed altri(27) hanno studiato 63 pazienti maschi che pre-sentavano le manifestazioni mucocutanee dellasindrome di Behçet, suddividendoli in 2 gruppi, aiquali la talidomide venne somministrata per 24settimane al dosaggio di 100 e 300 mg/die rispet-tivamente. Rispetto al gruppo di controllo fu os-servata, indipendentemente dal dosaggio, una di-minuzione del numero delle ulcere orali, dopo 4settimane di trattamento, e delle ulcere genitali edelle lesioni follicolari, dopo 8 settimane di trat-tamento. Si osservò alla fine del trattamento unaremissione completa nel 6% dei pazienti del grup-po trattato con 100 mg/die e nel 16% dei pazientidel gruppo trattato con 300 mg/die e in nessun ca-so del gruppo di controllo.Tuttavia, la comparsa di importanti effetti collate-rali, nella forma di polineuropatie ed eritema no-doso, suggerisce l’utilizzo di questo farmaco solonelle forme con estese ulcere orali e genitali, chesi siano dimostrate resistenti alle altre terapie (27).CONCLUSIONILa talidomide potrebbe diventare una valida stra-tegia terapeutica in campo reumatologico. Tuttavia,vanno superati alcuni limiti intrinseci legati ai po-188 N. Maruotti et al.La talidomide nelle connettiviti e nelle vasculiti 189chi studi realizzati fino ad oggi come la diversa se-verità nei sintomi dei pazienti valutati, i trattamenticoncomitanti con altri farmaci, il numero limitatodi pazienti studiati ed il fatto che spesso siano so-lo di sesso maschile (27). Altri studi sono neces-sari per chiarire il suo meccanismo d’azione, il suoruolo in combinazione con altri farmaci come ste-roidi e immunosoppressivi, dosaggi e durata dellaterapia, anche in relazione agli importanti effetticollaterali del farmaco.RIASSUNTOLa talidomide è oggi studiata per le sue capacità immunomodulatorie, antinfiammatorie ed antiangiogenetiche anchein connettiviti e vasculiti. Il suo meccanismo d’azione, ancora non del tutto noto, appare legato ad una diminuzionedella risposta immune cellulare e alla riduzione della produzione di alcune citochine pro-infiammatorie e favorenti larisposta immune, oltre che ad un’attività antiangiogenica. La talidomide si è dimostrata efficace, con un’azione indi-pendente dal dosaggio, come trattamento delle manifestazioni cutanee del lupus eritematoso sistemico e delle mani-festazioni mucocutanee della sindrome di Behçet, tuttavia con una ripresa dei sintomi alla sospensione del farmaco.Key words - Lupus eritematoso sistemico, sindrome di Behçet, talidomide.Parole chiave - Behçet’s disease, systemic lupus erythematosus, thalidomide.12. Thomas DA, Kantarjian HM. Current role of thalido-mide in cancer treatment. Curr Opin Oncol 2000; 12:564-73.13 Hideshima T, Chauhan D, Shima Y, Raje N, DaviesFE, Tai YT, et al. Thalidomide and its analogs over-come drug resistance of human multiple myelomacells to conventional therapy. Blood 2000; 96:2943-50.14. Turk BE, Jiang H, Liu JO. Binding of thalidomideto alpha1-acid glycoprotein may be involved in its inhibitory action on tumor necrosis factor pro-duction. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 7552-6.15. Moller DR, Wysocka M, Greenlee BM, Ma X, WahlL, Flockhart DA, et al. Inhibition of IL-12 produc-tion by thalidomide. J Immunol 1997; 159: 5157-61.16. Moreira AL, Corral LG, Ye W, Johnson B, StirlingD, Muller GW, et al. Thalidomide and thalidomideanalogs reduce HIV type 1 receptor replication in hu-man macrophages in vitro. AIDS Res Hum Retrov1997; 10: 857-63.17. Rowland TL, Mc Hugh SM, Deighton J, DearmanRJ, Ewan PW, Kimber I. Differential regulation bythalidomide and dexamethasone of cytokine expres-sion in human peripheral blood mononuclear cells.Immunopharmacology 1998; 40: 11-20.18. Calderon P, Anzilotti M, Phelps R. Thalidomide indermatology. New indications for an old drug. Int JDermatol 1997; 36: 881-6.19. Shannon EJ, Sandoval F. Thalidomide increases thesynthesis of IL-2 in cultures of human mononuclearcells stimulated with concanavalin-A, staphylococ-cal enterotoxin A, and purified protein derivative.Immunopharmacology 1995; 31: 109-16.20. Partida-Sanchez S, Favila-Castillo L, Pedraza-Sanchez S, Gomez-Melga M, Saul A, Estrada-Par-ra S, et al. IgG antibody subclasses, tumor necrosisfactor and IFN-gamma levels in patients with typeII lepra reaction on thalidomide treatment. Int ArchAllergy Immunol 1998; 116: 60-6.BIBLIOGRAFIA1. Lenz W. A personal perspective on the thalidomidetragedy. Teratology 1992; 46: 417-18.2. D’Amato RJ. Thalidomide: An AntineoplasticAgent. Current Oncology Reports 2002; 4: 56-62.3. Barnhill R, McDougall AC. Thalidomide: use andpossible mode of action in reactional lepromatousleprosy and in various other conditions. J Am AcadDermatol 1982; 7: 317-23.4. Bernal JE, Duran MM, Londono F, Umana A. Cel-lular immune effects of thalidomide in actinic pruri-go. Int J Dermatol 1992; 31: 599-600.5. Guillaume JC, Moulin G, Dieng MT, Thierno DM.Crossover study of thalidomide vs placebo in Jess-ner’s lymphocytic infiltration of the skin. Arch Der-matol 1995; 131: 1032-5.6. Moraes M, Russo G. Thalidomide and Its Dermato-logic Uses. Am J Med Sci 2001; 321: 321-6.7. Gad SM, Shannon EJ, Krotoski WA, Hastings RC.Thalidomide induces imbalances in T-lymphocytesubpopulations in the circulating blood of healthymales. Lepr Rev 1985; 56: 35-9.8. Haslett PA, Corral LG, Albert M, Kaplan G.Thalidomide costimulates primary human T lym-phocytes, preferentially inducing proliferation, cy-tokine production, and cytotoxic responses in theCD8+ subset. J Exp Med 1998; 187: 1885-92.9. von Moos R, Stolz R, Cerny T, Gillessen S. Thalido-mide: from tragedy to promise. Swiss Med Wkly2003; 133: 77-87.10. Ribatti D, Vacca A. Therapeutic renaissance ofthalidomide in the treatment of haematological ma-lignancies; Leukemia 2005; 19: 1525-31.11 Keenan RJ, Eiras G, Burckart GJ, Stuart RS, HardestyRL, Vogelsang G, et al. Immunosuppressive propertiesof thalidomide. Inhibition of in vitro lymphocyte pro-liferation alone and in combination with cyclosporineor FK506. Transplantation 1991; 52: 908-10.21. D’Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Folkman J.Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. ProcNatl Acad Sci USA 1994; 91: 4082-5.22. Versapuech J, Beylot-Barry M, Doutre MS, BeylotC. Subacute cutaneous lupus. Evolutive and thera-peutic features of a series of 24 cases. Presse Med2000; 29: 1596-9.23. Sato EI, Assis LS, Lourenzi VP, Andrade LE. Long-term thalidomide use in refractory cutaneous lesionsof systemic lupus erythematosus. Rev Assoc MedBras 1998; 44: 289-93.24. Atra E, Sato EI. Treatment of the cutaneous lesions of systemic lupus erythematosus withthalidomide. Clin Exp Rheumatol 1993; 11: 487-93.25. Duong DJ, Spigel GT, Moxley RT, Gaspari AA.American experience with low-dose thalidomidetherapy for severe cutaneous lupus erythematosus.Arch Dermatol 1999; 135: 1079-87.26. Brik R, Shamali H, Bergman R. Successful Thalido-mide Treatment of Severe Infantile Behçet Disease.Pediatric Dermatology 2001; 18: 143. 27. Hamuryudan V, Mat C, Saip S, Ozyazgan Y, SivaA, Yurdakul S, et al. Thalidomide in the Treatmentof the Mucocutaneous Lesions of the Behcet Syn-drome. Ann Intern Med 1998; 128: 443-50.190 N. Maruotti et al.

Thalidomide in treatment of connective diseases and vasculities

https://fair.unifg.it/bitstream/11369/3000/1/Thalidomide_Maruotti_2006.pdf

Thalidomide in treatment of connective diseases and vasculities

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Archivio Istituzionale della Ricerca- Università degli Studi di Foggia