Arakaev, O.

Demina, A.

Fechina, L.

Maysheva, N.

Riger, T.

Saveliev, L.

Tsaur, G.

Vakhonina, L.

Vyatkin, I.

Ural State Medical University Repository

83Short reportSCtt JoUrNAL | VOLUME 5 | NUMBER 3 | SEPTEMBER 2016Influence of mixed chimerism upon  outcomes of allogeneic stem cell  transplantation (allo-SCT) in patients  with non-malignant diseasesCellular Therapy and Transplantation (CTT). Vol.5, No.3(16), 2016doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2016-5-3-83-85Submitted: 29 August 2016, accepted: 22 September 2016Larisa Vakhonina1,2, Igor Vyatkin1,2, Natalya Maysheva1,2, Grigory Tsaur1,2, Tatyana Riger1,2, Anna Demina1,2, Leonid Save-liev1,2,3, Oleg Arakaev1,2, Larisa Fechina1,21Regional Children’s Hospital No.1, Ekaterinburg, Russia2Research Institute of Medical Cell Technologies, Ekaterinburg, Russia3Ural State Medical University, Ekaterinburg, RussiaContact: Dr. Larisa VakhoninaE-mail: vakhonina_larisa@mail.ruIntroductionAlloSCT is the only curative option for treatment of hemato-logical disorders with suppressed hematopoiesis and primary immune deficiencies. Nonmyeloablative conditioning (MAC) regimens lead to long persistence of mixed chimerism (MC) in majority of the patients. Purpose of our study was to es-timate relationships between the type of hematopoietic chi-merism and development of GVHD following alloSCT being performed in patients with non-malignant diseases. Patients and methods Eleven patients (8 boys and 3 girls) at a median age of 9 years (range 3 to 17) were included in this study, including seven 7 patients with severe aplastic anemia (SAA); two, with Fanco-ny anemia (FA); one case of thalassemia, one with Nijmegen syndrome. The patirnts were treated at the Pediatric Oncol-ogy and Hematology Center (Regional Children Hospital No.1) from 2008 to 2016. Stem cell donors were as follows: siblings (7 cases), nonrelated HLA-matched donors (n=4). Bone marrow aspirates and mobilized peripheral hemato-poietic stem cells were used in 5 and 6 cases, respectively. Conditioning regimens included fludarabine, cyclophos-phamide and horse ATG for SAA patients. For FA and Ni-jmegen syndrome patients, this schedule was augmented by low-dose busulfan treatment. In thalassemic patient, we used MAC with busulfan, fludarabin and horse ATG. In majority of cases, GVHD prophylaxis consisted of combined tacroli-mus and methotrexate. In cases of unrelated alloSCT, the pa-tients were additionally treated with mycophenolate mofetil. A median follow-up period was 30 mo (range 4-90). Quanti-tative evaluation of donor chimerism was done by multiplex amplification of STR loci with subsequent fragment analysis using «COrDIS Plus» kit («Gordiz», Russia). We studied chi-merism for the both marrow and peripheral blood cells, as well as for CD3+ and CD19+ lymphocyte subpopulations. Donor genotype of ≥99% hematopoietic cells was considered a complete donor chimerism (CDC), whereas levels of <99% were regarded as mixed chimeric state.ResultsAll the patients did successfully engraft, and all these pa-tients were alive at the present time. There were no severe life-threatening complications, infections, or graft rejection observed. Only two patients achieved CDC by the day +28, and only these patients retained complete chimerism at the day +100. At this time point, a mixed chimerism was most common in CD3+ lymphocytes. One year after SCT, a pro-portion of CDC patients increased up to 82% (2 patients are at earlier post-transplant terms). There were no correlations be-tween the engraftment terms and chimerism values at the day +28, like as between the CD34+ cell dose transplanted, and chimerism levels (p>0.05 in both cases). Interestingly, severe GVHD was noted in only two female patients with CDC at day +28. The first case exhibited grade III aGVHD following HSCT from a non-related donor; the second case showed ex-tensive form chronic GVVHD since 1 year after HSCT from a sibling. There were no other cases of severe (grade III-IV) aGVHD in the patients observed. Localized form of chronic GVHD was revealed in 4 cases (36%). In other patients, no signs of chronic GVHD were seen. cttjournal.com84Short reportSCtt JoUrNAL | VOLUME 5 | NUMBER 3 | SEPTEMBER 2016ConclusionsDespite limited number of observations, we assumed that fast achievement of CDC may be associated with severe GVHD. And, vice versa, long persistence of mixed chimer-ism seems to prevent the GVHD emergence. However, our findings should be confirmed in larger group of patients and, preferably, in multicenter settings. KeywordsАllogeneic stem cell transplantation, severe graft-versus-host disease, chimerism. Влияние смешанного химеризма на результаты  аллогенной трансплантации гемопоэтических  стволовых клеток (ТГСК) у пациентов  с незлокачественными заболеваниямиЛариса В. Вахонина1,2, Игорь Н Вяткин1,2, Наталья Г. Майшева1,2, Григорий А.Цаур1,2, Татьяна О. Ригер1,2, Анна С. Демина1,2, Леонид И Савельев1,2,3, Олег Р. Аракаев1,2, Лариса Г. Фечина1,21Областная детская клиническая больница №1, Екатеринбург, Россия; 2НИИ медицинских клеточных технологий, Екатеринбург, Россия; 3Уральский медицинский университет, Екатеринбург, РоссияВведениеАллогенная ТГСК является единственным радикаль-ным методом терапии гематологических заболеваний с депрессией кроветворения и первичных иммуноде-фицитов. Немиелоаблативные режимы кондициониро-вания связаны с длительным сохранением смешанного химеризма (СХ) у значительной доли пациентов. Целью исследования была оценка взаимосвязей между типом гемопоэтического химеризма и развитием РТПХ у пациентов с незлокачественными заболеваниями по-сле аллогенной ТГСК.Пациенты и методыВ исследование было включено 11 пациентов (8 мальчи-ков и 3 девочки), в т.ч. 7 человек со сверхтяжелой  приоб-ретенной апластической анемией, 2 с анемией Фанкони, 1 с талассемией, 1 с синдром Ниймеген, получавшим ле-чение в Отделе детской онкологии и гематологии ОДКБ № 1 с 2008 по 2016 год. Медиана возраста на момент про-ведения ТГСК составила 9 лет ( диапазон 3- 17 лет). В 7 случаях донорами являлись сиблинги, у 4-х пациентов ТГСК проведена от неродственных полностью HLA-со-вместимых доноров. В 5 случаях источником ГСК был костный мозг, в 6 случаях – периферическая кровь. Ре-жимы кондиционирования были стандартными: флуда-рабин, циклофосфан, лошадиный антитимоцитарный иммуноглобулин у пациентов с приобретенными апла-стическими анемиями; у пациентов с анемией Фанкони и синдромом Ниймеген дополнительно применяли низ-кие дозы бусульфана. Пациенту с талассемией проведе-но миелоаблативное кондиционирование: бусульфан, циклофосфан, лошадиный антитимоцитарный иммуно-глобулин. Профилактика РТПХ в большинстве случаев состояла из комбинации такролимуса и метотрексата. При проведении ТГСК от неродственных доноров паци-енты получали дополнительно микофенолата мофетил. Медиана времени наблюдения составила 30 мес. (диапа-зон 4 – 90 мес). Количественный анализ гематопоэтиче-ского химеризма проводился с использованием набора COrDIS Plus (ООО «Гордиз», Россия) путем амплифика-ции STR-маркеров с последующим фрагментным анали-зом. Анализировались цельная периферическая кровь и костный мозг, а также субпопуляциях Т-(CD3+) и B- (CD19+) лимфоцитов. Полный донорский химеризм (ПХ) определяли при наличии ≥99% клеток донора. Под СХ понимали наличие менее 99% клеток донора. РезультатыУ всех пациентов зафиксировано приживление транс-плантата. Все дети из анализируемой группы к насто-ящему моменту живы. Тяжелых, жизнеугрожающих инфекционных осложнений, отторжений трансплан-тата зафиксировано не было. Только 2 (18%) пациента на день +28 достигли ПХ. К дню +100 других пациен-тов, достигших полного ДХ, не было. Чаще всего СХ в этот срок был зафиксирован в Т-клеточной популяции лимфоцитов В тоже время через год после ТГСК доля 85Short reportSCtt JoUrNAL | VOLUME 5 | NUMBER 3 | SEPTEMBER 2016пациентов с ПХ увеличилась до 82% (2 пациента еще не достигли этого срока наблюдения). Не выявлено взаи-мосвязи между временем приживления и величиной химеризма на 28-й день, а также между дозой транс-плантированных CD34+ клеток и величиной химеризма на 28-й день (p>0,05 в обоих случаях). Интересно отме-тить, что наиболее яркие проявления РТПХ были у двух пациенток, достигших ПХ к 28 дню: в одном случае это была острая РТПХ 3 ст. после ТГСК от неродственного донора, во втором — экстенсивная форма хронической РТПХ, развившаяся через год после ТГСК от сиблинга. Других случаев острой РТПХ 3-4 ст. в исследуемой груп-пе не зафиксировано. Локализованная форма хрониче-ской РТПХ выявлена у 4 (36%) пациентов. У остальных пациентов проявлений хронической РТПХ не было. ВыводыНесмотря на ограниченное количество, наблюдений можно предположить, что имеется зависимость между быстрым установлением ПХ, его постоянным существо-ванием и развитием тяжелых форм РТПХ. И, наоборот, длительное сохранение СХ, являющееся естественным отражением гематопоэтической реконституции после проведения немиелоаблативных режимов кондициони-рования, препятствует возникновению тяжелых форм РТПХ. Однако это требует подтверждения на большем количестве наблюдений, желательно в рамках мульти-центрового исследования.Ключевые словаАллогенная трансплантация гемопоэтических стволо-вых клеток, реакция «трансплантат против хозяина», химеризм.

Influence of mixed chimerism upon outcomes of allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) in patients with non-malignant diseases

http://elib.usma.ru/bitstream/usma/7089/1/NP_2022_298.pdf

Influence of mixed chimerism upon outcomes of allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) in patients with non-malignant diseases

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Ural State Medical University Repository