Long-term exposure to the sun UV-radiation is the leading cause for the
development of skin cancer. Keratinocyte-derived cutaneous squamous cell
carcinoma (cSCC) is the most common metastatic skin cancer and its incidence is
increasing globally. Although the most frequent mutational targets in cSCC
development have been characterized, a comprehensive understanding of the
molecular events in cSCC pathogenesis remains incomplete.
There is an obvious need for clinically useful prognostic biomarkers and
therapeutic targets for recurrent and metastatic cSCCs. Long non-coding RNAs
(lncRNAs) are a largely uncharacterized group of regulatory RNAs involved in
various biological processes and their role in cancer progression is emerging.
However, their role in cSCC is largely unknown. The main objective of this thesis
was to investigate lncRNAs in order to identify new biomarkers for progression of
cSCC and characterize novel therapeutic targets for recurrent and metastatic cSCC.
In this study two tumorigenic lncRNAs in cSCC were identified, and based on
their expression and function and with the permission of the HUGO Gene
Nomenclature Committee they were named PICSAR and PRECSIT. They are
specifically upregulated in cSCC cells in culture and in vivo and they contribute to
cSCC progression by distinct mechanisms. PICSAR promotes cSCC cell growth by
activating ERK1/2 via suppression of DUSP6 expression. Furthermore, PICSAR
regulates adhesion and migration of cSCC cells by regulating integrin expression.
PRECSIT expression in cSCC cells was shown to be regulated by the p53 pathway.
Additionally, PRECSIT was found to regulate invasion of cSCC cells by regulating
STAT3 signaling and expression of MMP-1, MMP-13, MMP-13, and MMP-10.
In conclusion, lncRNAs PICSAR and PRECSIT may serve as novel biomarkers
and putative therapeutic targets in cSCC.Jatkuva altistuminen auringon UV-säteilylle on suurin syy ihon levyepiteelisyövän
(cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) kehittymiseen. Se on yleisin
metastaattinen ihosyöpä maailmanlaajuisesti ja syöpätapausten määrä on kasvussa.
Useita cSCC:n kehittymiseen liittyviä DNA-mutaatioita on tunnistettu, mutta
kokonaisvaltainen käsitys syövän kehittymisen aikana tapahtuvista molekulaarisista
muutoksista on yhä selvittämättä.
Uusia merkkiaineita tarvitaan, jotta voitaisiin paremmin tunnistaa kehittyykö
varhaisen vaiheen syöpä aggressiiviseksi metastasoivaksi syöväksi. Pitkät eikoodaavat
RNA:t (long non-coding RNA, lncRNA) ovat varsin tuntematon ryhmä
molekyylejä, joiden merkitystä syövässä on tutkittu laajalti, mutta niiden yhteyttä
cSCC:hen ei juurikaan tunneta. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli löytää ja
karakterisoida lncRNA:ita, joita voitaisiin käyttää merkkiaineina nopeasti etenevän
tai leviävän cSCC:n havaitsemisessa sekä uusien hoitomuotojen kehittämisessä.
Tässä työssä havaittiin kaksi lncRNA:ta, jotka liittyvät cSCC:n kehittymiseen.
Tutkimustulosten perusteella sekä ihmisen perimän kansainvälistä kartoitus- ja
sekvensointihanketta johtavan organisaation nimeämiskomitean luvalla ne
nimettiin PICSAR:iksi ja PRECSIT:iksi. Niiden ilmentyminen on koholla cSCC:ssä
ja ne vaikuttavat cSCC:n kehittymiseen eri mekanismeilla. PICSAR edistää syövän
kasvua aktivoimalla ERK1/2 kinaasia DUSP6:n kautta. Lisäksi se säätelee solujen
kiinnittymistä ja liikkumista vaikuttamalla integriini-solureseptorien ilmentymiseen.
PRECSIT:in ilmentymistä säädellään p53-signalointireitin kautta. PRECSIT
säätelee cSCC-solujen invaasiota STAT3-signalointireitin välityksellä vaikuttamalla
MMP-1, MMP-3, MMP-10 ja MMP-13 geenien ilmentymiseen.
PICSAR ja PRECSIT voisivat toimia uusina merkkiaineina syövän diagnostiikassa
ja uusien hoitomuotojen kehittämisessä cSCC:lle
