Etude du comportement de la microglie dans un modèle de tauopathie chez le poisson-zèbre

Abstract

Dans le système nerveux central, les cellules gliales longtemps catégorisées uniquement comme support des cellules neuronales, font l’objet d’un regain d’intérêt au cours des dernières années, en raison de leur implication dans l’évolution des maladies neuronales. Parmi celles-ci, la microglie, qui représente plus d’un dixième de toutes les cellules du cerveau des mammifères, est la cellule immunitaire résidente assurant le maintien de l’homéostasie. Malgré ses multiples fonctions prépondérantes dans le cerveau dès le développement embryonnaire, elle se retrouve impliquée dans la neuroinflammation observée dans plusieurs maladies neuronales, notamment les maladies neurodégénératives. Elle se présente ainsi sous des identités pouvant être globalement nocives ou protectrices vis-à-vis des neurones. La compréhension du comportement de la microglie dans ces contextes pathologiques est donc nécessaire pour mettre au point des outils thérapeutiques permettant de la moduler vers des états neuroprotecteurs.Mon travail de thèse avait pour but d’étudier le comportement de la microglie en présence de neurones pathologiques en utilisant un modèle de tauopathie chez le poisson zèbre. Dans ce modèle, nous avons montré pour la première fois l’interaction entre les cellules microgliales et les neurones pathologiques dans un cerveau vivant intact. Nous avons montré qu’en présence de neurones pathologiques, les cellules microgliales changent de phénotype et de comportement. Elles passent d’un phénotype ramifié à un phénotype amiboïde plus dynamique, qui phagocyte de manière accrue les neurones pathologiques apoptotiques. Cependant, dans le cerveau de ces embryons modélisant une tauopathie, on y observe un nombre plus important de neurones apoptotiques non phagocytés par rapport à un cerveau en condition physiologique, ceci indique une capacité phagocytique de la microglie, qui est saturée et n’arrive pas à éliminer tous les neurones pathologiques apoptotiques. Ces résultats permettent ainsi de mettre en évidence le comportement plus dynamique de la microglie dans ce contexte pathologique, mais qui semble néanmoins insuffisant et permet d’imaginer la modulation de l’activité phagocytique de la microglie afin d’améliorer son efficacité à éliminer les neurones pathologiques apoptotiques et protéger ainsi le reste des neurones vivants de l’exposition aux agrégats toxiques.In the central nervous system, glial cells, long categorized only as carriers of neuronal cells, have been the subject of renewed interest in recent years, due to their involvement in the evolution of neuronal diseases. Among these, microglia, which represents more than a tenth of all mammalian brain cells, is the resident immune cell ensuring the maintenance of homeostasis. Despite its multiple preponderant functions in the brain from embryonic development, it is involved in the neuroinflammation observed in several neuronal diseases, in particular neurodegenerative diseases. It thus presents itself under identities that can be globally harmful or protective vis-à-vis neurons. Understanding the behavior of microglia in these pathological contexts is therefore necessary to develop therapeutic tools to modulate it towards neuroprotective states.My thesis work aimed to study the behavior of microglia in the presence of pathological neurons using a tauopathy model in zebrafish. In this model, we showed for the first time the interaction between microglial cells and pathological neurons in an intact living brain. We have shown that in the presence of pathological neurons, microglial cells change phenotype and behavior. They switch from a branched phenotype to a more dynamic amoeboid phenotype, which engulfs pathological apoptotic neurons to an increased extent. However, in the brain of these embryos modeling a tauopathy, we observe a greater number of apoptotic neurons not phagocytosed compared to a brain in physiological condition, this indicates a phagocytic capacity of the microglia, which is saturated and does not arrive to eliminate all pathological apoptotic neurons.These results thus make it possible to highlight the more dynamic behavior of microglia in this pathological context, but which nevertheless seems insufficient and makes it possible to imagine the modulation of the phagocytic activity of microglia in order to improve its efficiency in eliminating neurons. apoptotic pathology and thus protect the rest of living neurons from exposure to toxic aggregates