The use and development of computational docking: from cytochrome inhibitors to viral ion channel blockers

Abstract

A dokkolás egy olyan számítógépes eljárás, amely során a ligandumot a célpontján található kötőzsebre helyezi a program és kötési affinitást számol közben. A receptor-ligandum komplex előállítása során a ligandum konformációs mintavételezése és a pozíciók energiaszámítása párhuzamosan történik. A módszerfejlesztési tanulmányok az említett folyamatok problémáinak azonosítására és megoldására törekszenek. A számítógépes dokkolás ismert nehézségei közé tartoznak a következők: a kiindulási (kísérletes) szerkezetek hibái, a receptor és a ligandum flexibilitása és mérete, a vízmolekulák megfelelő figyelembevétele, valamint a kísérletes adatok korrekt felhasználása, mint például a parciális töltéseké. Ezekkel a problémákkal foglalkozunk a disszertáció alapjául szolgáló közleményekben. Az I. közleményben a metabolikus enzimek ligandum kötését vizsgáltuk. A CYP enzimcsalád fehérjéiben megtalálható központi hem vas ionjának a parciális töltésére fektettünk külön hangsúlyt. A kísérletes szerkezetben a ketokonazol imidazol nitrogénje 2.7 Å távolságra helyezkedett el a hem gyűrű Fe3+ ionjától, ahhoz, hogy ezt a kötődést dokkolással reprodukálni tudjuk elengedhetetlen volt egy gáz fázisú kvantum mechanikai számítással előállított paraméter szett, amely figyelembe vette a katalitikus ciklus különböző töltési állapotait. Az értekezés alapjául szóló II. közleményben pedig az interfész vízmolekulák dokkolás során történő figyelembevételével foglalkozik. Ebben mind a kísérleti vízpozíciók kijavítása, mind az explicit parciális töltés asszignációja elengedhetetlennek bizonyult a kísérletes ligandum pozícióval való egyezéshez. Az influenza A és a SARS-CoV-2 vírusok transzmembrán ioncsatornái segítségével vizsgáltuk a vízmolekulák gyógyszerkötődésben játszott energetikai valamint szerkezeti szerepét illetve a gyógyszer repozícióra való hatásukat. Érdekes módon virális ioncsatornák esetében a vízmolekulák legalább olyan fontosnak bizonyultak a gyógyszerek kötődésében, mint maguk a fehérje célpontok. Mindkét tanulmányban elsődleges szempontként vettük figyelembe, hogy biológiailag fontos, különböző betegségek kialakulásában meghatározó szerepet játszó rendszereken hajtsuk végre és teszteljük a módszereinket, ezeket a következő fejezetekben mutatjuk be. PhD munkám során a célpont-ligandum komplexek számítására szolgáló számítógépes dokkolási eljárás alkalmazását és továbbfejlesztését tűztem ki célul. A számítógépes dokkolás jelenlegi formájában történő alkalmazhatóságát a CYP3A4 jelű, metabolizmusban kulcsszerepet játszó citokrómhoz, mint célponthoz történő ligandum kötődések esetében vizsgáljuk és egy már ismert szerkezetű és hatású ligandumot alapul véve