Développement d'un modèle toxicocinétique basé sur la physiologie pour la perméthrine et ses métabolites chez la rate gestante

Abstract

The French biomonitoring studies have highlighted the existence of an overexposure of the general population including pregnant women to pyrethroids in comparison with other countries. Pyrethroids are neurotoxic compounds that interfere with nervous signal transmission. These compounds can cross the placental barrier, exposing the foetus during the critical period of development. Among this class of insecticides, permethrin (blend of cis and trans isomers) is the most commonly used in household applications. The aim of this thesis is to develop a gestational physiological based pharmacokinetic model in rats. To get this objective, we developed at first a LC-MS/MS method to quantify permethrin isomers and their metabolites in maternal (liver, brain, blood, kidney, fat, mammary gland, placenta, urine and faeces) and foetal matrices (liver, brain and blood). The validated method was then used to quantify our compounds of interest in a toxicokinetic study in pregnant rats. The concentrations data were then used to develop our gestational PBPK model in rats. This model could be later extrapolated to Humans to estimate maternal and foetal exposure.Les études de biosurveillance ont montré une exposition plus élevée de la population française, y compris les femmes enceintes, aux pyréthrinoïdes par rapport à d'autres pays. Les pyréthrinoïdes sont des composés neurotoxiques qui agissent sur leurs organismes cibles en interférant sur la transmission du signal nerveux. Ces composés passent la barrière placentaire exposant le fœtus durant la période sensible du développement. Au sein de cette famille d'insecticides, la perméthrine (mélange des isomères cis et trans) est le composé le plus utilisé en milieu domestique. L'objectif de ce travail de thèse est de développer un modèle toxicocinétique basé sur la physiologie (PBPK) chez la rate gestante. Pour ce faire, nous avons tout d'abord mis au point une méthode de dosage LC-MS/MS des isomères de la perméthrine et de ses métabolites dans différentes matrices maternelles (foie, cerveau, sang, rein, graisse, glande mammaire, placenta, urine et fèces) et fœtales (foie, cerveau et sang). Cette méthode a ensuite été utilisée pour doser les composés d'intérêt dans le cadre d'une étude de toxicocinétique chez la rate gestante. Un modèle PBPK gestationnel chez le rat a été développé grâce à ces données de cinétique permettant ainsi d'estimer l'exposition maternelle et fœtale durant toute la période de la gestation. Ce modèle pourra par la suite être extrapolé à l'Homme, en vue de pouvoir estimer l'exposition maternelle et fœtal