Ladefoged, Ole

Mikkelsen, A. B.

Schaumburg, I.

Online Research Database In Technology

                       General rights Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these rights.  • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research. • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain • You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal   If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.     Downloaded from orbit.dtu.dk on: Dec 17, 2017Kemikalietestning og risikovurderingMikkelsen, A. B.; Schaumburg, I.; Ladefoged, OlePublished in:Dansk KemiPublication date:2003Document VersionOgså kaldet Forlagets PDFLink back to DTU OrbitCitation (APA):Mikkelsen, A. B., Schaumburg, I., & Ladefoged, O. (2003). Kemikalietestning og risikovurdering. Dansk Kemi,84(1).ARBEJDSMILJØ17 dansk kemi, 84, nr. 1, 2003OECD har lavet retningslinjer for, hvordan dyreeksperi-mentelle undersøgelser af reproduktionseffekter skal gennem-føres. I generationsstudier [2] udsættes både hanner oghunner for kemikaliet. Udsættelsen starter før parring ogfortsætter under drægtighed, diegivning etc. i en, to eller tregenerationer. Hermed afsløres f.eks. genetiske skader, derikke er dominante. Ikke alle typer skader afsløres nødvendig-vis. Således har en tre-generationstest af phthalater på rotterikke afsløret stoffernes hormonforstyrrende effekt.TeratogentestenTeratogentesten eller udviklingstoksicitetstesten er direkterettet mod at undersøge for misdannelser og toksiske skaderpå afkommet [3]. Drægtige hunner udsættes typisk forkemikaliet fra implantation til lige før fødsel (henholdsvisdag 6 og dag 21 for rotter). Efter fødsel ved kejsersnit under-søges kuldstørrelse, fostervægt, forskellige organers vægt ogforekomst af strukturelle afvigelser (misdannelser). Der skalvære lavet forsøg med doser, der giver effekt, og doser derikke giver effekt, så dosis-responskurven er kendt i grovetræk.TidsvinduerTil ca. dag 18 (mennesker) og dag 6 (rotter) er cellerne ikkedifferentierede og kan erstatte hinanden. Herefterdifferentieres cellerne til de forskellige organer. Mensorganerne er i udviklingsfasen, er de særligt følsomme forskader. Hos mennesket kulminerer udviklingen af centralner-vesystemet i uge 3-6, men er ikke afsluttet ved fødselen.Arme og ben udvikles i uge 4-8. Udviklingen af tænder, ganeKemikalietestning og risikovurderingDe dyreeksperimentelle undersøgelser, man primært støtter sig til, ved en risikovurderingaf den gravides arbejdsmiljø beskrives. Endvidere gives der et bud på den praktiskegennemførelse i relation til den gravides konkrete arbejdsforholdAf Anders Bjerre Mikkelsen og Inger Schaumburg, Arbejds- og miljømedicinsk afd., Skive Sygehus og Ole Ladefoged, Institut forFødevaresikkerhed og Ernæring, FødevaredirektoratetARBEJDSMILJØ18dansk kemi, 84, nr. 1, 2003og kønsorganer starter omkring uge 7. Ud over misdannelserkan toksiske påvirkninger af cellerne i et organ varigt for-mindske dets funktionsdygtighed.Skader på centralnervesystemetCentralnervesystemet (CNS) antages at være meget følsomtfor påvirkning af fremmedstoffer. Påvirkning af små mængderbly i fostertilstanden og i den tidlige barnealder kan medførereduceret indlæringsevne og IQ. Et særligt problem ved testpå dyr er, at CNS hos mennesker hovedsageligt udvikles ifostertilstanden, mens rotteungers CNS-udvikling fortsætteradskillige dage efter fødslen (dag 22). I en særlig udviklings-toksicitetstest relateret til CNS [4] fortsætter eksponeringenaf afkommet derfor til tre uger efter fødsel. Skader på CNSkan i dyreforsøg afsløres ved test, der registrerer adfærd.Antallet af kemikalier testet på denne måde er desværre retbegrænset.Hvad er risikovurdering?Der kan og skal i en arbejdsmedicinsk risikovurderingrelateres til den konkrete situation, hvor stoffet bruges.Processen er afbildet i figur 1: To søjler udgør basis. Den enesøjle er stoffets fosterskadelighed, herunder dosis-respons-sammenhængen. Den anden søjle er eksponerings-vurderingen, hvor optagelsen af stoffet i organismen estime-res i relation til den konkrete arbejdssituation. Man skalherefter vurdere, om den optagne dosis er så stor, at den kanskade fosteret. På baggrund af en sådan vurdering skal detbesluttes, om en arbejdsopgave kan eller ikke kan udføres iforbindelse med graviditet.TDLo, et mål for stoffets farlighedI dyreforsøg indgives prøvestoffet oftest oralt eller ved ind-sprøjtning. Forsøget resulterer i en TDLo-værdi, den mindstedosis (mg/kg legemsvægt/dag), der medfører en given effekt[1]. TDLo er et mål for, hvor farligt stoffet er for fosteret, jomindre værdi, jo større farlighed. I arbejdsmiljøet er indåndingden dominerende vej for indtagelse af fremmedstoffer. Menhvordan findes dosis d (mg/kg legemsvægt/dag), når stoffetindåndes i arbejdsmiljøet? Et tilnærmet udtryk for d er:d = n v c/w        (a)n er længden af arbejdsdagen i timer, v det volumen derindåndes pr. tidsenhed i m3/time, c er koncentrationen i lufteni mg/m3, og den gravides vægt er w (kg). Det antages, at altstof, der indåndes, optages i kroppen. Der gøres et »worstcase«-valg, når der er flere muligheder. Worst case-valgetsikrer, at risikovurderingen holder i alle situationer. Følesresultatet for restriktivt, fremskaffes yderligere viden, og detundersøges derefter, om kravene kan mildnes.Kilder til dataNogle kilder til udviklings- og reproduktionstoksikologiskedata kan findes i referencerne [5-12].Overvejelser ved brug af orale dataDyreforsøg til at undersøge farligheden af et stof ved indåndinger en mangelvare, og selv om det er problematisk, må manbruge orale data. Før den indåndede dosis d kan sammenlignesmed en oral TDLo fra dyreforsøget, må man gøre sig følgendeovervejelser:1. Optagelsen af stoffet efter oral indgivelse kan være væsent-ligt under 100%. Det gælder f.eks. mange metalioner. Dermed»underdrives« stoffets farlighed. Relativt lavmolekylære ikke-ioniske, organiske forbindelser (nok flertallet af de stoffer deter relevant at vurdere) passerer dog let gennem tarmvæggen ogbiologiske membraner.2. Blodet fra tarmens vener passerer gennem leveren, inden detnår moderkagen og fosteret. Nogle stoffer afgiftes i betydeliggrad ved passage gennem leveren. Igen »underdrives« stoffetsfarlighed i det orale eksperiment, idet stoffer optaget vedindånding føres til moderkagen uden at passere leveren.3. Både d og TDLo refererer til et indtag pr. dag. Antallet afeksponeringsdage er ikke medtaget. Det bliver relevant, hvisstoffet akkumuleres i organismen, sådan som flere tungmetal-ler gør. Her må vurderes ud fra den kumulative og ikke dag-til-dag-optagelsen.UsikkerhedsfaktorerHvor meget er det acceptabelt, at en gravid udsættes for?Ligegyldigt hvor gode data, vi har, kan der ikke angives enFigur 1. Skematisk model for gennemførelse afrisikovurdering for kemisk stof.Figur 2. Simpel »mixing volume«-model for udsættelse for opløsningsmiddel-dampe ved bygningsmalearbejde. Rummets volumen er sat til 15 m3,vægarealet til 25 m2. Der bruges 2.5 kg vandig maling med 0.1% organiskopløsningsmiddel. Fordampningen antages at være momentan, og luftkoncen-trationen af opløsningsmidlet stiger lineært fra 0 til maksimumsværdien.Gennemsnitskoncentrationen bliver da det halve af maksimumsværdien og erlig med ½ (2.5 106 0.001)/15 = 83 mg/m3.ARBEJDSMILJØ19 dansk kemi, 84, nr. 1, 2003skarp grænse mellem farligt og ikke-farligt. En måde at løsedette dilemma på er at bruge en usikkerhedsfaktor, F. Målet erat kvantificere graden af beskyttelse. Faktoren blev introduce-ret af WHO til vurdering af pesticidrester i fødevarer [13], ogtankegangen er siden blevet accepteret af myndigheder imange lande.d(accept) = TDLo/F        (b)Her er d(accept) den højeste dagsdosis, der kan accepteres foren gravid. Ofte opfatter man F som et produkt af tre faktorer:F = F1 F2 F3, hvorF1 = 10, usikkerhed relateret til forskelle i følsomhed mellemmenneskerF2 = 10, usikkerhed forbundet med ekstrapolation fra dyr tilmenneskerF3 = 1 - 10, usikkerhed relateret til omfang og kvalitet af dataI overvejelserne indgår endnu en usikkerhed. Ligning b anvenderlaveste dosis med effekt, TDLo, den størrelse, der oftest angivesi litteraturen. I stedet burde den højeste dosis uden effektanvendes. På Arbejds- og miljømedicinsk afdeling i Skive har vifundet det forsvarligt at bruge F=100, når der er gode data for todyrearter og F=1000, når data er utilstrækkelige.GravidkoncentrationsgrænseSom led i farlighedsvurderingen er det hensigtsmæssigt atomsætte foreliggende data til en gravidkoncentrationsgrænse(GKG). Sættes luftkoncentrationen c=GKG i a og d =d(accept) i b fås:GKG = (TDLo w)/(n v F)        (c)v, det indåndede luftrumfang, varierer fra person til person ogmed arbejdsintensiteten. Det kan sættes til 1.25 m3/time(worst case).Hvis der foreligger inhalationsforsøg er resultatet typiskangivet som TCLo - værdien, den mindste luftkoncentration,der ved indånding i n1 timer pr. dag medførte skade påfosteret hos drægtige forsøgsdyr. GKG-værdien beregnes til:GKG = (TCLo/F) (n1/n)        (d)GKG-værdien giver ikke »sandheden« om stoffet, men er enfunktion af tilgængelige data og den politiske håndtering afdem. Arbejdstilsynet har indført en slags summariske GKG’erfor dampe af opløsningsmidler, anæstesigasser og kvælendegasser på 1/10 af den sædvanlige grænseværdi [14]. Hvis enlavere GKG opnås efter c eller d, bør sidstnævnte værdibenyttes.EksponeringsvurderingI spørgsmålet om eksponeringsvurderinger er vi inde på meregængs arbejdsmiljøtænkning. Hvad angår målinger, ermålinger i worst-case-situationen mest relevante. Af ovenstå-ende fremgår det, at det er middelværdien af luft-koncentrationen i åndedrætszonen over arbejdsdagen, der skalsammenlignes med GKG-værdien. Der er ikke grund til at tytil dyre og besværlige målinger, før det er vurderet, om derkan opstilles en brugbar beregningsmodel.»Mixing volume«-modellerDenne type model egner sig for arbejde i et mindre lokale, hvorder kan antages fuld opblanding af forureningen i luften [15].Kendes den mængde stof, der afgives pr. tidsenhed, lokaletsstørrelse og luftskifte, kan stoffets koncentration i luftenberegnes. Modellen kan tilpasses forskellige situationer. Iforbindelse med udarbejdelse af en gravidpolitik for malerfaget[16] blev den maksimale eksponering for letflygtige opløs-ningsmidler beregnet fra modellen (vist i figur 2).Ved vurdering af eksponeringen for dampe af tungtflygtigestoffer er luftkoncentrationen primært bestemt af det lavedamptryk og dermed den lave flygtighed. At sætte luftkoncen-trationen lig koncentrationen ved mætning, c(sat) er at skydeover målet. Praktisk erfaring viser, at man sjældent kommerover 4% af c(sat). Eksponeringen for sammenflydningsmidlerved malearbejde svarende til figur 2 blev beregnet fra:c(mg/m3) = c(sat) 0.04 = 2.16 p M   (tungtflygtige komponenter)       (e)p er stoffets damptryk ved stuetemperatur (mm Hg) og Mmolmassen (g/mol). For andre typer modeller, se f.eks. [17]. Itvivlstilfælde bør parameterværdier indsættes i overensstem-melse med worst case-tankegangen.NærzonemodelI industrien og i nogle laboratorieopgaver håndterer man etflygtigt stof (eller en blanding, der indeholder stoffet) igentagne ensartede operationer i et stort som regel ventileretlokale. Her er der ikke tale om en jævn opblanding af stoffetmed luften. Eksponeringen sker i en nærzone, inden stoffet»forsvinder« ud i lokalet. Se model figur 3. Der placeres enpassende, fiktiv terning, som indeholder kilden og åndedræts-zonen. Antages det, at kilden pr. tidsenhed afgiver lige så storen stofmængde w til terningen, som der forsvinder fra dennepga. luftens bevægelse (hastighed h), opnås følgende udtryk:c = w/(h l2) (f)        (f)Figur 3. Model for direkte eksponering for afdampning fra kilde i nærzonen. ler kantlængden i en fiktiv, kubisk nærzone, der omfatter såvel kilden som denarbejdendes åndingszone.ARBEJDSMILJØ20dansk kemi, 84, nr. 1, 2003E-mail-adresser:Anders Bjerre Mikkelsen: anders.b.m@stofanet.dkInger Schaumburg: ssamaisc@vibamt.dkOle Ladefoged: ol@fdir.dkReferencer:1. A B Mikkelsen, I Schaumburg og O Ladefoged. Gravid og hvad så?Dansk Kemi [***reference for artikel I skal indsættes***].2. One-Generation Reproduction Toxicity Study, TG 415. OECD, Paris1983 og Two-Generation Reproduction Toxicity Study, TG 416.OECD, Paris 2001.3. Teratogenicity (updated), TG 414. OECD, Paris 2001; Reproduction/Developmental Toxicity Screening test, TG 421. OECD, Paris 1995og Combined Repeated Dose Toxicity Study with the Reproduction/Developmental Toxicity Screening test, TG 422. OECD, Paris 1996.4. Proposal for a new guideline 426; Developmental neurotoxicitystudy. OECD, Paris 1999.5. Arbejdstilsynet. Reproduktionsskadende kemiske stoffer i arbejds-miljøet. AMI Rapport Nr. 35. København 1991.6. RTECS (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances).Stofdatabase. Kan f. eks. fås på cd-rom fra CCINFO, Canada.7. IPCS (International Programme on Chemical Safety) udgivermonografier for enkeltstoffer (Environmental Health Criteria). WHO,Geneva.8. TOXLINE og MEDLINE, artikeldatabaser. Gratis tilgængelige pånettet på adressen http://www.ncbi.nlm.nih.gov/9. Arbeta och Hälsa. Tidsskriftet har for en række stoffer publiceretVetenskapliga Underlag för Hygieniska Gränsvärden.Arbetslivsinstitutet. Stockholm.10. Toxicologische Bewertungen. BG Chemie, Box 101480, 69004Heidelberg, BRD.11. REPROTOX. Stofvurderinger. Nås via nettet på www.reprotox.org12. J L Schardein. Chemically Induced Birth Defects. 2. Ed. MarcelDekker. New York 1993.13. WHO: Principles governing consumer safety in relation to pesticiderecidues. WHO Tech. Rep. Ser. 240, Geneva 1962.14. Arbejdstilsynet. Gravide og ammendes arbejdsmiljø. At-vejledningA.1.8. København 2002.15. T Schneider red. Teknisk Arbejdshygiejne II, Arbejdsmiljøinstituttet.København 1997.16. L K Jensen, A B Mikkelsen, I Schaumburg, M K Hansen, A Zeuthen.Graviditet og arbejdsmiljø i bygningsmalerfaget. Månedsskr. Prakt.Lægegern. 2001:79;427-438.17. C B Keil. A Tiered Approach to Deterministic Models for Indoor AirExposures. Applied Occupational and Environmental Hygiene.2000:15;145-151.18. E Wallstrøm, I Svenningsen. Handbook of Solvent Properties.Nordisk Forskningsinstitut for Maling og Trykfarver. Hørsholm1984.19. L Alvarez, C Driscoll, D P Kelly et al. Developmental toxicity ofdibasic esters by inhalation in the rat. Drug Chem Toxicol1995:18;295-314.20. Datablad fra BASF Danmark A/S. København 1997.l er terningens kantlængde, typisk 0.3-0.5 m. w findes fraforbruget af kemisk produkt under antagelse af fuldstændigfordampning. Alternativt kan w beregnes fra det behandledeoverfladeareal og stoffets fordampningshastighed [18].Luftens hastighed h omkring personen ligger fra 0.05-0.1m/sek. og højere.Et eksempel: maleprodukt med diisobutyladipatDer skal foretages en risikovurdering for en gravids udsæt-telse for diisobutyladipat i forbindelse med maling afmindre rum. Stoffet indgår som sammenflydningsmiddel ivandige malinger. I RTECS [6] findes et enkeltteratogenforsøg, se data i tabel 1. Stoffet er indgivetintraperitonealt (indsprøjtning i bughulen). Denneindgivelsesmåde sikrer optagelsen i kroppen. Ved brug afligning c og indsættelse af TDLo-værdien fra tabel 1, af n=8timer, v=1.25 m3/time og w=70 kg fås en GKG-værdi fra 0.4til 4 mg/m3. Usikkerhedsfaktoren er et sted mellem 1000 og100. Der er kun data for rotter; men den teratogene effekt afden tilsvarende dimethylester viste sig selv i store koncen-trationer kun ved intraperitoneal indgivelse og ikke vedindånding [19]. Eksponeringen vurderes på basis af ligninge til maksimalt at være c = 4.5 mg/m3, idet M = 258 og p =0.008 mm Hg [20]. Hvis den gravide arbejder indendørs og iflere timer med et maleprodukt, der indeholderdiisobutyladipat, kan skade på fosteret ikke udelukkes, ogdet gælder uanset valg af usikkerhedsfaktor. Supplerendeeksponeringsmålinger peger dog på, at den reelle ekspone-ring ligger en del under den beregnede, og spørgsmålet erikke endeligt afklaret.Formidling af resultatet af risikovurderingerSelv om de nødvendige risikovurderinger er gennemført, erman ikke færdig. Resultatet af risikovurderingerne skalomsættes til retningslinjer, som kan håndteres i det daglige.Her må både den gravide og arbejdsgiveren inddrages. Etkrav om brug af engangsbeskyttelseshandsker for at mind-ske optaget gennem huden giver som regel ikke de storeproblemer. Derimod er det betænkeligt at formindske dengravides eksponering ved brug af åndedrætsværn. Skal denforventede effekt opnås, kræves der velkørende rutiner mht.værnemidler. Igen skal peges på gravidpolitikken [1] som enoptimal ramme for formulering og formidling afrisikovurderingernes resultatet.Fire centrale elementerDenne »Skive-model« for risikovurdering af gravidesTabel 1. Teratogendata for diisobutyladipat (RTECS).arbejde beskriver langt fra alle de problemetyper, manmøder i praksis, og der er en del faldgruber. Ligeledes er derendnu kun få erfaringer i BST-systemet. Vi mener, der erfire helt centrale elementer:- at vurderingerne baseres på dyreforsøg, hvor humane dataikke eksisterer eller er mangelfulde,- at usikkerhedsfaktorer bruges,- at farlighedsvurderingen suppleres med en eksponerings-vurdering, knyttet til den konkrete arbejdssituation og- at problemet manglende data/viden kompenseres medøgede usikkerhedsfaktorer, baseret på worst case.Tilfældige og ikke fagligt begrundede løsninger sættertroværdigheden over styr. Der må klart kunne redegøres fordet grundlag, vurderingerne hviler på. Erfaringsopsamlingog diskussion er nødvendig. Et noget stærkere engagementfra Arbejdstilsynets side, metodemæssigt og tilsynsmæssigt,i samklang med engagementet i »Sunde Børn«-kampagnen93-95, er bestemt også velkomment.

Kemikalietestning og risikovurdering

http://orbit.dtu.dk/ws/files/3551813/side17-20dak1-03.pdf

Kemikalietestning og risikovurdering

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Online Research Database In Technology