細田 宏

English

application/pdf博士学位論文の要旨及び審査結果の要旨 (Summary of Thesis(DR))280934 bytesY2S4660othe

細田, 宏

Tohoku University Repository (TOUR) / 東北大学機関リポジトリ

C/D-cis-Androstanesの立体化学に関する研究著者 細田 宏号 60発行年 1971URL http://hdl.handle.net/10097/15730氏 名(本 籍)学 位 の 種 類学 位 記 番 号学位授与年 月 日学位授与 の要件ほそ だ ひろ し細 田 宏薬 学 博 士薬 第60号昭 和47年2月23日学位 規則第5条 第2項 該 当学 位 論 文 題 目 C/D-o`3-Androstanesの 立 体化 学 に 関 す る 研 究(主 査)論 文 審査 委 員 教授 南 原 利 夫 教授 竹 本 常 松教授 加 藤 鉄 三一isa一論 文 内 容 要 旨ステロイ ドが示す顕著な生理作用はス テβイ ド核の両極,と りわけD環 に位置す る酸素官能基 とレセプター との相互作用が きわめ て重要な因子 である と推測され る。 そのためステ βイ ドの基本骨 格cyclopentan・perhydr・phenanthreneの融合環系の うちC/D環 の融合形式が立体構造上ことのほ勲・重要 視され てい る。事実内因性のステロイ ドホルモソをC/D一 画3に 修飾す ると一般に生理活性の消失ないしは著 るしい減弱を来 すことが 明 らか にされている。一方,強 心性ス テ ロイドでは天然品の保有す るC/D一 画3構 造が17β 位不飽 和ラクトソ環と共に生理作用発現の必要 条件となつている。近 年,分 子生物学 の 目覚 ましい進歩 に伴 い,生 理活性物質の作用機作を分子 レベルでとらえよ うとする数多 くの試みがな されてい るが,ス テ ロイ ドにおいて もその劇的な生理作用を 説明する上に立体配座 とい う概念 の導入が必要と されるにいたつている。すでにステ ロイ ドD環 については分光学的 データに もとついて立体配座解 析が 試み られてい る。 しかし,こ れ らはいずれ もc/D%γ 仰3系 ス テロイ ドであ り,面3系 につ いては今 日までみ るべ き成果に とぼしいoこのような観 点か らC/D-d3融 合の14β ならびに13α 系ステロイ ドを とりあげD環 の立体配座解析を中心 に立体化学的研 究を行なつた。1.α一Bro皿・Ke重oneの 合成 ならびに立体配 座解 析ステ窟イ ドの α一ハ ロケ トソ体はIR,UV,NMRス ペク トルな らびにORD,CD曲 線 が 炭素 一ハロゲン結合の性質 さらに融合環の立体配座 に関す る知見を与えるため以 前か ら少なか らず検討がなされている。 従来,こ の種の研 究はステロイ ドD環 に関 しては,ほ とん どがC/D一 加 απ3体に限られてお り・これ と環融合 を異にするC/D一 廊8体 について も同様の観 点か ら非常に興味が もたれる。そ こで13α 一ならびに14β 一androstane系D環の α一bromoketone(3、4,7)8,12,13,17,18)を 合成 し,そ れぞれ の構造 はFleserら の方法に準 じて決定 した。こ拓 らのα一bromoketoneな らびにそのparen.t化合物のIR,σV,ORDな らび にCDスペク トルな ど分光学的データか ら推測 され る炭素 一臭素結合の性質をC/D一 画3ス テロイ ドのD環が とり得る立体配座すなわちβ一envel・pe型(A,E),ha正f-chair型(B,D,F,H)な らびに α一enve1・pe型(C,G)と 比較 してD環 シク ロペ ソタノンの立体配座を決定した。1また『,16-br・mo-17-ketoneについてはそのNMRス ペク トルにおける16位 プロトソの結 .合定数を実測 した。 この実測値 を計算値 と比較す ることに よつて得 られ る結果か らも同様 の結論 に達一189一AcOOAc¥ｰ↓H2、、ρ 笛AcO3000㌦ αα 長Br1→〇三 、Br、、AcO→AcrAcO↓H《_.AcO'12,,$r13HAcO40HH9↓、ゆHOH10→AcOAc005H→AcO雲・。/<?8oxi1411H一 ウAc??? OAc6H0。。幽IR07Br、・OH噸lH→/AcO15HAcOBc0/17H→AcO'りBr??、?、????OAc0isH15×14 15141513α 系14β 系1416161716171ア 照{'.ぐ'A15×1416;隔 ㌦.・.,=1715B1514」c?????i416 17E F1315ξ'㌦1617曾'G16171415D1ア.蚕.さ1.,・161415H????、?Compound C-BrBond Conformation??????????????bisectionalbisections:bisectionalquasiequatorialquasi-axialquasi-equatorialquasi-axial4uasi-equatorialAorBAorDBorCAorBEorHEorH????????一190一した。 さ ら に α 一 ア ク シ ヤル ハ ロ ケ トソ則 がC/D一 ・乞3ス テ β イ ドの5員 環 に も 適 用 され る こ と を見 い 出 し た 。2.16-Deuterio-17-01sの 合 成 な ら び に立 体 配 座 解 析C/D噌 廊 ダandr・stane系 の17-hydr・xy体 を と りあ げNMRス ペ ク トル か らD環 シク ロペ ン タ ンの 立 体 配 座 に つ い て検 討 し た 。16位 に 立 体 特 異 的 に 重 水 素 が 導 入 さ れ た 化 合 物 で は17位 プ ロ トソ はAX型 のX部 分 と な り シ グ ナ ル は 単 純 化 さ れ,し か も通 常 の ジ 置 換 体 の 場 合 に み られ る 相 互 作 用 の お そ れ は な く立 体 配 座 解 析 の 目的 に 適 切 で あ る。 そ こで ま ずepimeric16-deuterlo"13α 一androstan-17-01s(20,22,24,26)の 合 成 を お こな つ 魅(1)を出 発 原 料 と して 数 工 程 で 得 られ る16,17-epoxide(19,23)を そ れ ぞ れLiAlD4で 環 開 裂し`7α π8-16-deutertQ-17一 。ls(2Q,24)を 製 した 。c`3-16-deuteriQ噂17-ois(22,26)は(20),(24)を そ れ ぞ れ ク ロム 酸 酸 化 に 付 し て(21),(25)と し,つ いでLiA星H4還 元 し て得 た 。HOHQ1923…・9R→HO '…0H→H2024oxH→0…OHJ)且 一一>021250三DHHO〇三"DH→HO2226????OH… 三 、D"一 方 ,epimerlc ..16-deロterio-14β 一androstan,17-01s(28230,32334)は13α 系 と類 似 の 反 応 を適 用 し て 得 た が(30)に つ い て は(¢.8)の17-OH基 をWaIden反 転 さ せ て 製 した 。27SO.H31→→2832OHOTs。三L(ぶ タ_29汐一c〆_一191一33〉30OHD34HOH≡PH得 られ た16-deuteri・一17-01sにつ いてCDC15中D20の 存在下N鍛Rス ペ ク トル(60MHz)を測定 し,結 合定数を実測 し鵡 これを;期待値 と比較す ることによ り13α 系ではBないしC,14β 系でもそれ に対応す るFな い しGの 立体配座を とる もの と結論 された。ConfigurationofH-16and-1?ConformationA,EB,FC,G 13aFound14βisp16a16a16β17a17α17β17～ 夕2.28.22.28.207.45.17.405.27.15.205.17.18.605.1..〆6.58.63.13α一A.ndr・stanesの立体配座 と反応性立体化学 の分 野において化学反応 性が立体配座に支配 され ることは従来か らよく知 られているが特異な融 合形式を もつC/D一 面3ス テ冒イ ドのD環 における反応性 もこの ような観点か ら興味 が もたれる。 そこで まず13α 一andr・stane系D環 ケ トソの立 体配座 と反応性について検討す る目的で4種の16,17-ket。1異性体 を合成し,そ れ らの酸,ア ルカ リに対す る安定性の順序を立体醜座の見地か ら考察 した。 さらに16,17-bromohydrlnのLiAIH4.還元の機 構を重水素漂識法を.駆使 して明 らかにす ると共にその立体化学 について検討 した。1)ケ トール転位'まず4種 の16,17-ket・1異性体(36,37,41,42)を 合成 し 、それ らの構造をそれぞれ化学的 に証 明した。 ついでこれ ら16,17-ket・!体相 互 の酸,ア ル カ リに対す る安定性を検討'。。。,CHO?←H0 OAcヤ(礁∵OHH 'AcO350Acr脊o。。。dゴ1・ → 。。。36ー??HAcOHぜOAc長↓碧"・OAc??41。嚥一∴礎 翫3742一192一し17α一〇H,16=0>16β 一〇H,17=0㌶16α 一〇H,17=0>17β 一〇H,16=0の 順序であ ることを明らかにした。17α一Hydr。xy-16-ket・neカミ酸,ア ルカ リでケ トール転位をお こさず4種 の異性体の うち最:も安定な事実嫁熱力学的安定性 に加 えて速度論的観 点か ら説明す ることがで きる。すなわ ちD環 の立体配座 解析 の結果を考 え合 せ,17-ket・neはβ一envel・pe型を,16-ket・neはhalf鴨chair型をとる もの と推測 される。 ところでケ トー ル転位 は中間 に△飴 一en・1体を経 ると考 えられ るが 、その立体配座 は17-ket。neと同 じβ一enve1・pe型であ り,16-ketoneの それ とは異なる。 したがつて17-ket・neはエノール化の際それ に伴つて立体配座 の変化を必要 としないが,他 方16-ket。、eではそれが要求され,そ のためエノール化が容易には進行 し難い と説 明 される。一方17β 一hydroxy体におい てはその水酸基 と8β および11β 水 素 との相 互作用に よ り極度に不安 定化する もの と解釈 され る。 また,ep1meric16-hydroxy-17-ketoneの安定度 に差異が見 られないのは,13α 系においては分 子のαお よび β側がそれぞれ18一 メチル基,C/D環 の融合に よりひ とし く立体障害をうけるためであろ う。 以上 のごと く13α 系のケ トール転位にみ られる安定性の順序には13β 系の場合 と同様特異な環融合にもとつ く立体化学的条件が反映してお り興味 深 く思われる。2)16,17-Br・mohydrinの水素化 アル ミニウム リチウム還元16-Bromo-17-ket・ne(3,4)をLiAIH4還元に付す とbromohydrin,ついで脱ノ・ロゲソ体が生成す る。 このよ うに比較的容易に脱臭素化反応が進行するのはC/D一 廊3系 に特異な立体化学的条件 に起因す ると考 えられる。 この種の反応機構はEllelら に より直鎖系についてA,B,C3つ の経路が提示されてい るが環式系では未だ検討 されていない。〃RR'C-CHRll一 一〇HBr擬 嚇 鈴二RR'CH-CHRｰAB[oxr,そこで重水素標識法 を駆 使しステβイ ドD環 についてヒの点を明 らかに した。すなわち・加 一br。m。hydrinにお いては臭素 と水 酸基のなす角度が0-40。 と小 さいため臭一193一qHP¥`Br/工y理H????????????0./♂ 一H沖 竺1H0DOH.DBr鴎{.資H一3???????「?、…、?「??????…?????R=OHR'=H;R=HR'=OH素 と ア ル ミニ ウ ム が 容 易 にc・ ・rdinationす る。 しか もD環 はflexibiUtyに 富 む こ とから16位 臭 素 と απ潟 の 関 係 に あ る17位 水 素 が 協 奏 的 にhyd・ldeシ フ トし(PathB),17-keεone体 を 経 て17-hydroxy体 に 還 元 され る。 一一方,6γ απ3-brQmohydrinで はSN2機 構 に よ つ て 還 元 が 進 行 す る(PathA)。4.C/D-o乞8-AndrostaneのNMRス ペ ク トル13α一お よ び14β 一andr。stane82種 のNMRス ペ ク トル(CDC㌧ 中)を 測 定 し て 核 間 メチ ル 基 の 化 学 シ フ トお よ び結 合 定 数 に つ い て 立 体 化 学 的 観 点 か ら 考 察 した 。ま ず モ ノ置 換 基 の 効 果 を 算 出 し,通 常 り13β,14α 系 の 場 合 と比 較 し て み た。つ ぎ に18一 メ チ:ル基 の 化 学 シ フ トに お よ ぼ す ピ リ ジ ソ の 溶 媒 効 果 を 検 討 し た 結 果 、水 酸 基 と メ チル基 が1、3-diaxia1の 関 係 に あ る と0.20-0.40ppmの 低 磁 場 シ フ トが み られ,ま た これらがviclna1の 関 係 に あ る と き の 溶 媒 シ フ トの 度 合 は 両 者 の な すdihedraIang呈`eに 依 存 する こ と を 見 い 出 し た 。ま た ジ置 換 体 に お い て は 置 換 基 効 果 の 加 成 性 は 必 ず し も成 立 しな い が,α 一ketoI,α 一brOm。ketone,br。m。hydrin,91yc。1『abetateな ど の 異 性 体 相 互 の 弁 別 は 結 合 定 数 に よ り推定 で き る こ と を 明 ら か に した。 、』周194一審 査 結 果 の 要 旨本 研 究 はC/D-o乙8の 環 融 合 形 式 を 有 す る ユ4.α一な ら び に13α 一androstaIle系 化 合 物 のD環 の 立 体 配 座 解 析 を 分 光 学 的 デ ー タ ー に も と つ い て 試 み る と と も に 特 異 な 環 融 合 を 反 映 し た 二,三 の反 応 を 立 体 配 座 の 観 点 か ら考 察 し た も の で あ る 。まず,融 合 シ ク ロペ ン タ ノ ン 系 と し て14,8-andr・stan-16一 ・・1e・ユ3α 一andr・ ・tan-17鴨お よ び16　 ・nesを と り あ げ α一br・m・ket・ne体 を 合 威 し て 構 造 を 証 明 し た う えIR,NMR,ORDな らび にCDス ペ ク トル な どか ら炭 素 一 ハ ロゲ ン 結 合 の 性 質 を 明 らか に し,D環 がhalf-chair,α 一あ る い は β一enVe1・peい ず れ の 立 体 配 座 を と る か を 結 論 したQつ ぎ に 融 合 シ ク ロペ ソ タ ン系 と して14β 一お よ び13α 一aIIdr・sta・一ユ7一 ・lsを 対 象 にNMRス ペ ク トル に よ る 立体 配 座 解 析 を 試 み た 。C-1・6に 重 水 素 を 立 体 特 異 的 に 導 入 し た化 合 物 はC-17プ ロ トン の シ グ ナ ル がAX型 のX部 分 と して 単 純 化 さ れ,し か も通 常 の 二 置 換 体 に み られ る 相 互 作 用の お そ れ が な く結 合 定 数 に よ る 立 体 配 座 解 析 に き わ め て 有 用 で あ る 。 そ こ で16,ユ7-epoxideのlUhiumaluminumdeuter三deに よ る環 開 裂 反 応 と17β 一hydroxy体 をWaiden反転 さ せ る反 応 の 組 合 せ に よ りそ れ ぞ れ4種 の16-deuter三 ・一17一 ・1sを 合 成 した が これ ら のNMRス ペ ク トル にみ られ るC-17プ ロ トン の 結 合 定 数(ノ46,1ア)か らD環 の と る 立 体 配 座 が 明 らか に さ れ た 。さ ら にf13α 一andr。stane系 ユ6,ユ7-keto1の 酸,ア ル カ リに よ る 転 位 反 応 を 検 討 し,安定 性 の 順 序 を 立 体 配 座 の 観 点 か ら 考 察 す る と とも に16,17-b・ 。m・hydri・ のllthiuma1uminumhydrideに よ る 還 元 機 構 を 重 水 素 標 識 法 を 駆 使 し て 解 明 した 。最 後 に ユ4β一 お よ び13α 一andr・stane系 化 合 物82種 のNMRス ベ ク トル を 測 定 し,と く に核 間 メ チ ル の 化 学 シ フ トに お よ ぼ すD壕 置 換 基 の 効 果 を 算 出 し て 通 常 の どγαπ3系 の場 合 と 比 較 した 。ま た,置 換 基 効 果 の 加 成 性,溶 媒 効 果 に っ い て も詳 細 に 吟 味 し(ン/D一。z8-androstane系 化 合物 の 構 造 解 析 上 有 用 な 知 見 を 得 た 。以 上 本 論 文 は 従 来 ほ と ん ど未 開 拓 で あ つ た(ン/D一。ぬ ス テ ロ イ ドのD環 の 立 体 配 座 を 物 理 分 析 的手 法 に よ り明 らか に し,そ れ に も とつ い て 立 体 化 学 に 数 々 の 新 知 見 を 加 え た もの で あ り学 位 を 授 与 するに 値 す る も の と認 め る。一195一

C/D-cis-Androstanesの立体化学に関する研究

https://tohoku.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=77183&item_no=1&attribute_id=18&file_no=1

C/D-cis-Androstanesの立体化学に関する研究

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Tohoku University Repository (TOUR) / 東北大学機関リポジトリ