Kostka-Jeziorny, Katarzyna

Piasecka, Karolina

Polish

Via Medica Journals

464 www.nt.viamedica.plARTYKUŁ POGLĄDOWYOdwrócenie upośledzonej tolerancji glukozyoraz nowych przypadków cukrzycy związanychz terapią diuretykami — wyniki badania STAR-LETKatarzyna Kostka-Jeziorny, Karolina PiaseckaOpracowano na podstawie:Reversal of diuretic-associated impaired glucose tolerance and new-onset diabetes: Results of theSTAR-LET Study. J. Cardiometab. Syndr. 2008; 3: 18–25.BADANIA KLINICZNE. CO NOWEGO W HIPERTENSJOLOGII?Pogorszenie parametrów gospodarki węglowoda-nowej oraz pojawienie się nowych przypadków cu-krzycy podczas terapii diuretykami jest zjawiskiemznanym i często opisywanym w literaturze.Wyniki jednego z ostatnich dużych, długoter-minowych, prospektywnych badań wykazały, żeczęstość wystąpienia nowego przypadku cukrzycypodczas terapii diuretykiem wynosi 4,8%/rok. Ba-danie obejmowało 41 193 osób i w trakcie obser-wacji po 8, 10 i 16 latach wykryto 3589 przypad-ków cukrzycy. Po skorygowaniu danych względeminnych czynników wpływających na metabolizmwęglowodanowy (w tym wpływu innych leków hi-potensyjnych) ustalono, że ryzyko względne roz-winięcia się cukrzycy podczas terapii diuretykamijest o 20% wyższe u kobiet w starszym wieku,o 45% wyższe u młodych kobiet i o 36% wyższeu mężczyzn w porównaniu z osobami nieprzyj-mującymi tiazydów.Pogorszenie tolerancji glukozy i związane z tymryzyko pojawienia się cukrzycy jest niepokojące,ponieważ wiąże się ze zwiększeniem ryzyka ser-cowo-naczyniowego. Połączenie leku hamującegoukład renina–angiotensyna z tiazydem stanowiłodo tej pory skuteczną terapię hipotensyjną u pa-cjentów z zespołem metabolicznym. Za stosowa-niem tych leków w terapii skojarzonej nadciśnie-nia tętniczego przemawiało powszechne przeko-nanie o niwelowaniu negatywnego wpływu diure-tyku tiazydowego na gospodarkę węglowodanowąprzez korzystne działanie na insulinowrażliwośćleków hamujących układ renina–angiotensyna.Koncepcję tę podważyły wyniki badania The Stu-dy of Trandolapril/Verapamil SR and Insulin Resi-stance (STAR), w którym wykazano, że u chorychz zespołem metabolicznym i nieprawidłową tole-rancją glukozy terapia skojarzona trandolaprilemi werapamilem o przedłużonym działaniu (T/W)w porównaniu z leczeniem losartanem i hydro-chlorotiazydem (L/H) spowodowała zmniejszenieryzyka zachorowania na cukrzycę. W badaniu tymwykazano, że połączenie T/W w przeciwieństwiedo kombinacji L/H nie pogarsza metabolizmu wę-glowodanów u pacjentów z upośledzoną tole-rancją glukozy (IGT, impaired glucose tolerance)i zespołem metabolicznym. Pogorszenie wynikówtestu obciążenia glukozą w grupie L/H odpowia-dało wzrostowi wartości HbA1c, glikemii na czczooraz insulinemii.Cel badaniaThe Study of Trandolapril/Verapamil SR and In-sulin Resistance — Long-Term Extension Trial(STAR-LET) stanowiło przedłużenie badaniaSTAR o 6 miesięcy. Celem badania STAR-LETbyła ocena zmiany tolerancji glukozy w teście do-ustnego obciążenia glukozą (OGTT, oral glucosetolerance test) po 2 godzinach u pacjentów konty-nuujących terapię T/W oraz u pacjentów, którymzmieniono terapię L/H na T/W (L/HÆT/W).Katarzyna Kostka-Jeziorny, Karolina Piasecka Badanie STAR-LET465www.nt.viamedica.plMetodykaPacjentów, którzy ukończyli badanie STAR rekru-towano do 6-miesięcznego, rozszerzonego badania(STAR-LET). Chorzy świadomie podpisali nowy for-mularz zgody na udział w badaniu. Kobiety w okresierozrodczym musiały wykazać się negatywnym wyni-kiem testu ciążowego w moczu i stosować pewną for-mę antykoncepcji przez cały okres obu badań.Do kryteriów wyłączających z pierwotnego bada-nia STAR należały: rozpoznana cukrzyca, przyjmo-wanie więcej niż dwóch leków hipotensyjnych, wtór-ne nadciśnienie tętnicze, stosowanie niektórych le-ków (niesteroidowych leków przeciwzapalnych, in-hibitorów COX-2, diuretyków pętlowych, niacyny).Pacjenci z niewydolnością nerek (stężenie kreatyni-ny > 1,4 mg/dl i/lub stosunek albumina:kreatyninaw moczu > 0,3 g/g) również zostali wykluczeni.Badanie STAR było otwartym, randomizowanym,wieloośrodkowym badaniem zaprojektowanym w celuporównania wpływu działania dwóch różnych kombi-nacji leków: trandolapril/werapamil (T/W) vs. losartan//hydrochlorotiazyd (L/H) na tolerancję glukozy u pacjen-tów z nadciśnieniem tętniczym i zespołem metabolicz-nym. Badanie objęło 240 chorych z nadciśnieniem i ze-społem metabolicznym, których losowo przydzielono dodwóch schematów terapii hipotensyjnej. Docelowe skur-czowe ciśnienie tętnicze wynosiło poniżej 130 mm Hg.Badanie trwało około 52 tygodni (ryc. 1). Pierwotnympunktem końcowym początkowej fazy leczenia byłaocena glikemii w teście OGTT po 2 godzinach.W rozszerzonej fazie badania (STAR-LET)wszyscy pacjenci otrzymywali T/W. Ci, którzy wcze-śniej otrzymywali T/W, kontynuowali terapię w tychsamych dawkach, jak w badaniu głównym, nato-miast pacjentom wcześniej zrandomizowanym dogrupy przyjmującej L/H zmieniono terapię na T/W.Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali L/Hw dawce 50/12,5 mg zmieniono terapię na T/W w daw-ce 2/180 mg, a otrzymującym L/H w dawce 100/25 mgzalecono T/W w dawce 4/240 mg. W celu osiągnię-cia docelowych wartości ciśnienia tętniczego dawkileków mogły ulegać modyfikacji. Dodatkowe lekihipotensyjne mogły zostać dodane, jeżeli mimo stoso-wania maksymalnych dawek T/W nie osiągnięto do-celowej wartości ciśnienia skurczowego. Wprowadze-nie innych niż w badaniu STAR inhibitorów konwer-tazy angiotensyny, antagonistów receptora angioten-syny, antagonistów wapnia oraz diuretyków było za-bronione. Za wysokość ciśnienia tętniczego przyjmo-wano średnią z trzech kolejnych pomiarów.Punkty końcowePierwotnym punktem końcowym badania STAR--LET była ocena zmiany stężenia glukozy w OGTT po2 godzinach między 52. tygodniem badania STAR (ko-niec badania) a 6. miesiącem badania STAR-LET(ostatnia wizyta). Podczas OGTT oznaczano glikemięi insulinemię w 0., 30., 60. oraz 120. minucie po doust-nym podaniu 75 g glukozy. Wystąpienie nowych przy-padków cukrzycy oraz osiągnięte wartości ciśnienia tęt-niczego stanowiły drugorzędowe punkty końcowe.Metody statystyczneWszystkie analizy statystyczne wykonano z uży-ciem oprogramowania SAS software (wersja 8.2, SASInstitute, Inc, Cary, NC). Do obliczeń użyto testu c2,t-studenta oraz analizy wariancji.Rycina 1. Schemat badania STAR i STAR-LETFigure 1. Study design of STAR and STAR-LET trialnadciśnienie tętnicze rok 2008, tom 12, nr 6466 www.nt.viamedica.plWynikiCharakterystyka początkowaDo badania STAR-LET włączono 51% pacjen-tów, czyli 123 osoby, które ukończyły badanieSTAR. Terapię T/W kontynuowało 60 pacjen-tów, a 63 osobom zmieniono leczenie z L/H naT/W. W grupie kontynuującej terapię T/W 2 pa-cjentów (3,3%) zaprzestało leczenia z powodudziałań niepożądanych w porównaniu z 10 pa-cjentami (15,9%) w grupie L/HÆT/W. Ponadto3 chorych z grupy L/HÆT/W wyłączono z bada-nia z innych przyczyn. Nie zaobserwowano sta-tystycznie istotnych różnic w charakterystyceogólnej grup, gospodarki lipidowej oraz ciśnie-nia tętniczego (tab. I).Kontrola glikemiiWartości glikemii po jednej i dwóch godzinachOGTT na końcu badania STAR nie różniły się w sto-sunku do wartości wyjściowych w grupie T/W oraz byłypodwyższone w grupie L/H. Po 18 miesiącach terapiihipotensyjnej, czyli na końcu badania STAR-LET, gli-kemia w grupie T/W nie zmieniła się w stosunku dowartości początkowych STAR (2-godzinny OGTT: 7,7± 2,4 vs. 8,1 ± 3,3 mmol/l; p = 0,18). Wartości glike-mii po 6 miesiącach leczenia w grupie L/HÆT/Wpoprawiły się w stosunku do wartości wyjściowychSTAR-LET i były podobne do wartości początkowychbadania STAR (2-godzinny OGTT: 7,3 ± 2,3 vs. 7,2± 2,3 mmol/l). W badaniu STAR-LET wyjściowewartości glikemii w OGTT w grupie kontynuującejT/W były niższe (7,4 ± 2,8 mmol/l) niż w badaniuSTAR (7,7 ± 2,3 mmol/l). Jednak podczas dalszej terapiiwystąpił wzrost glikemii (w 2-godzinnym OGTT) śred-nio o 0,7 mmol/l (p = 0,02), co przełożyło się na końco-wy wynik glikemii, który na końcu badania STAR-LETbył podobny do początkowej wartości w STAR.Glikemia po 2 godzinach OGTT w grupie L/HÆT/W była wyższa na początku badania STAR--LET (8,5 ± 3,0 mmol/l) niż na początku badaniaSTAR (7,5 ± 2,2 mmol/l). U pacjentów, którymzmieniono terapię z L/H na T/W wystąpił spadekglikemii średnio o 1,3 mmol/l w 2-godzinnymOGTT (p < 0,001), co sprawiło, że glikemia nakońcu badania STAR-LET była podobna do po-czątkowej wartości w badaniu STAR (ryc. 2 i 3).Między grupami wystąpiły istotne statystyczniezmiany w glikemii w 1-godzinnym i 2-godzinnymOGTT, natomiast nie obserwowano zmian w stę-Tabela I. Charakterystyka badanych grupTable I. Characteristic of the studied groupsT/W L/HÆT/W p(n = 60) (n = 63)Płeć żeńska (%) 47 51 NSWiek (lata) 56 56 NSObwód pasa [cm] 109 108 NSBMI [kg/m2] 34 35 NSCholesterol frakcji HDL 1,3 1,3 NSCholesterol frakcji LDL 3,4 3,1 NSCiśnienie skurczowe [mm Hg] 128 128 NSCiśnienie rozkurczowe [mm Hg] 78 79 NSRycina 2. Średnie wartości glikemii w teście OGTT w grupie T/W w badaniach STAR i STAR-LETFigure 2. Mean oral glucose tolerance in T/W group in STAR and STAR-LETKatarzyna Kostka-Jeziorny, Karolina Piasecka Badanie STAR-LET467www.nt.viamedica.plżeniu insuliny (tab. II). Większa redukcja glikemiiwystąpiła w grupie L/HÆT/W. W grupie T/W reduk-cja glikemii co najmniej o 50 mg/dl (tj. 2,78 mmol/l)w 2-godzinnym OGTT wystąpiła w 5 przypadkachw porównaniu z 11 w L/HÆT/W. Wynik taki byłoczekiwany ze względu na wyższe wartości wyjścio-we w grupie L/H.Na początku badania STAR-LET w grupie T/Wznajdowało się 3 pacjentów z nowo wykrytą cukrzycą,która rozwinęła się podczas badania STAR i 10 pacjen-tów w grupie L/H. Na końcu badania STAR-LET tylko1 z 3 osób z grupy T/W i 5 z 10 z grupy L/HÆT/Wwciąż spełniały kryteria rozpoznania cukrzycy. Jednakz powodu bardzo nielicznych przypadków cukrzycy róż-nica między grupami nie była znamienna statystycznie.Odwrócenie nowych przypadków cukrzycy niemiało związku ze zmianą masy ciała podczas bada-nia STAR-LET. Masa ciała zwiększyła się (+ 0,3 kg)u 3 pacjentów z T/W i uległa niewielkiemu zmniej-szeniu (–0,7 kg) u 10 z grupy L/HÆT/W.Terapia w grupie L/HÆT/W spowodowałapoprawę glikemii i insulinemii, podczas gdy para-metry te pozostawały w większości niezmienioneu pacjentów kontynuujących terapię T/W, z wyłą-czeniem stężenia glikemii w 2-godzinnym OGTT(p = 0,02).Średni wzrost stężenia insuliny w 2. godzinieobciążenia glukozą w grupie T/W wyniósł 5,4 pmol/l(± 461,9 pmol/l) w porównaniu ze spadkiemo 102,5 pmol/l (± 461,9 pmol/l) u pacjentów, któ-Rycina 3. Średnie wartości glikemii w teście OGTT w grupie L/HÆT/W  w badaniach STAR i STAR-LETFigure 3. Mean oral glucose tolerance in L/HÆT/W group in STAR and STAR-LETTabela II. Zmiany glikemii i insulinemii w OGTT w trakcie badania STAR-LETTable II. STAR-LET OGTT glucose and insuline values by timeKontynuacja T/W L/H Æ T/W pn Początek Koniec n Początek KoniecOGTT — glikemia0 min [mmol/l] 58 6,2 (1,1) 6,2 (1,0) 54 6,1 (1,2) 5,9 (1,1) 0,061 h [mmol/l] 59 9,9 (3,1) 10,3 (3,2) 50 10,5 (3,2) 9,1 (2,9) < 0,0012 h [mmol/l] 59 7,4 (2,8) 8,1 (3,3) 50 8,5 (3,0) 7,2 (2,3) < 0,001OGTT — insulinemia0 min [mmol/l] 56 133 (164) 132 (110) 54 116 (66) 113 (90) 0,521 h [mmol/l] 56 752 (544) 711 (443) 49 685 (428) 658 (456) 0,832 h [mmol/l] 56 615 (504) 620 (416) 48 675 (493) 573 (437) 0,28Wartości wyrażone są jako średnia (w nawiasach odchylenie standardowe)nadciśnienie tętnicze rok 2008, tom 12, nr 6468 www.nt.viamedica.plrym terapię zmieniono z L/H na T/W. Różnice mię-dzy dwiema grupami średniej zmiany insulinemiipo korekcie względem wartości początkowych oka-zały się nieznamienne statystycznie (p = 0,28), cowskazuje, że poprawa glikemii w grupie L/HÆT/Wnie była spowodowana zmniejszoną insulinemią.Leczenie i ciśnienie tętniczeTerapię hipotensyjną w badaniu STAR-LETkontynuowano zgodnie z algorytmem badaniaSTAR, z wyjątkiem tych pacjentów, których zrando-mizowano do grupy L/HÆT/W.Na początku badania wyjściowe ciśnienie tętni-cze było podobne w obu grupach. Podczas dalszejterapii ciśnienie w obu grupach rosło (grupa konty-nuująca T/W ze 128,2 ± 12,3/78,1 ± 10,1 mm Hgdo 132,1 ± 14,1/79,7 ± 8,5 mm Hg vs. grupaL/HÆT/W ze 128,0 ± 12,0/78,8 ± 9,7 mm Hg do137,4 ± 14,1/83,1 ± 9,0 mm Hg). Większy wzrostskurczowego ciśnienia tętniczego obserwowanow grupie L/HÆT/W. Docelowe wartości ciśnieniatętniczego osiągnięto u większej liczby pacjentóww grupie kontynuującej terapię T/W (52 vs. 30%;p = 0,015) (ryc. 4).Masa ciałaŚrednia masa ciała pacjentów wynosiła 97,7 ±0,7 kg, a średni wskaźnik masy ciała — 34,2 ±6,8 kg/m2. W czasie badania STAR zanotowanoredukcję masy ciała w obu grupach. W czasie ba-dania STAR-LET zanotowano niewielkiegostopnia tendencję do wzrostu masy ciała w obubadanych grupach (p = 0,54).BezpieczeństwoNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożą-danymi związanymi z leczeniem były obrzęki obwo-dowe, kaszel, zmęczenie oraz zaparcia. Z wyjątkiemzmęczenia, które występowało częściej w grupieL/HÆT/W (p = 0,0003), nie stwierdzono znamien-nej różnicy w częstości działań niepożądanych mię-dzy grupami. Nie zanotowano przypadków zgonu.U jednego pacjenta z grupy L/HÆT/W wystąpił po-ważny epizod zakrzepicy żył głębokich, który oce-niono jako niezwiązany ze stosowaniem leków.OmówienieU pacjentów z zespołem metabolicznym, którzybyli leczeni T/W przez ponad 18 miesięcy nie obser-wowano niekorzystnych zmian tolerancji glukozyw porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniuSTAR. Wystąpił wzrost wartości glukozy w teścieOGTT po 2 godzinach u pacjentów kontynuującychterapię T/W przez kolejne pół roku, co wiązało sięz częstszym dodatkowym włączaniem hydrochlorotia-zydu w tej grupie, aczkolwiek wartości te nie różniłysię istotnie statystycznie między końcem badaniaSTAR-LET a wartościami wyjściowymi w badaniuSTAR. W połowie przypadków nowo powstała cu-krzyca związana z leczeniem tiazydem ustąpiłau tych pacjentów, którym po roku zmieniono terapięz L/H na T/W. Te spostrzeżenia sugerują, że niepra-widłowości kontroli glikemii związane ze stosowa-niem diuretyku mogą się odwrócić po zmianie tera-pii hipotensyjnej na opartą na kombinacji antagoni-sty wapnia z lekiem hamującym układ renina–an-giotensyna. Badanie STAR-LET to pierwsze bada-nie, w którym wykazano takie korzyści ze zmianyterapii w tej grupie pacjentów.Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali sięobecnością zespołu metabolicznego, w tym nadciśnie-nia tętniczego oraz upośledzonej tolerancji glukozy,a średni wskaźnik masy ciała wyniósł 34 kg/m2. Zatempacjenci wyjściowo znajdowali się w grupie wysokie-go ryzyka rozwoju cukrzycy i byli szczególnie naraże-ni na wystąpienie niekorzystnych działań metabolicz-nych diuretyków tiazydowych. Zmiany masy ciałapodczas badań STAR i STAR-LET wydają się nie-istotne w aspekcie wpływu na kontrolę glikemii. Pa-cjenci w badaniu STAR nieznacznie stracili na wa-dze, a w badaniu STAR-LET nieznacznie przybrali.Wartości ciśnienia tętniczego w obu grupachpodczas badania STAR-LET wzrosły, aczkolwieklepsza kontrola ciśnienia utrzymywała się w grupiekontynuującej terapię T/W niż w tej, która zmieni-ła terapię z L/H na T/W. Dokładne wyjaśnienieRycina 4. Średnie ciśnienie skurczowe wyjściowo i na końcubadania STAR-LETFigure 4. Mean systolic blood pressure at baseline and studyend in STAR-LETKatarzyna Kostka-Jeziorny, Karolina Piasecka Badanie STAR-LET469www.nt.viamedica.pltego zjawiska nie jest znane. Sugeruje się, że nagłeodstawienie diuretyku tiazydowego mogło zaburzyćrównowagę sodową i w konsekwencji spowodować hi-perwolemię. W badaniu STAR uzyskano porówny-walną kontrolę ciśnienia w obu grupach, choć w gru-pie L/H uzyskaną ją szybciej. Innym czynnikiem mo-gącym mieć znaczenie była mniejsza liczba zastoso-wanych dodatkowych leków hipotensyjnych w grupieL/HÆT/W niż w grupie kontynuującej terapię T/W.Wystąpienie upośledzonej tolerancji glukozy w gru-pie L/H w badaniu STAR i odwrócenie tego zjawiskaw grupie L/HÆT/W w badaniu STAR-LET zależa-ło od obecności lub nieobecności hydrochlorotiazy-du. W wielu wcześniejszych badaniach wykazano,że ryzyko pojawienia się nowych przypadków cu-krzycy jest większe u osób otrzymujących diuretyki,a mniejsze u pacjentów, których terapia opiera się naleku blokującym układ renina–angiotensyna–al-dosteron (inhibitory konwertazy angiotensyny i sar-tany) lub antagoniście wapnia. W wyjaśnieniu wyni-ków badań STAR/STAR-LET należy brać pod uwa-gę możliwość różnego stopnia protekcyjnego działa-nia trandolaprilu w porównaniu z losartanem i do-datkowego korzystnego działania werapamilu SR.W badaniu STAR-LET wiele elementów związa-nych z metodyką i badaną populacją ogranicza do-kładną interpretację wyników. Po pierwsze, liczbaosób włączonych do badania była mała. Tylko poło-wa uczestników badania STAR kontynuowała dalszą6-miesięczną terapię, a spośród nich tylko 13 osóbmiało nowo rozpoznaną cukrzycę. Po drugie, krótkiczas obserwacji, brak podwójnie ślepej próby, brakfazy wash-out oraz brak grupy placebo stanowią pew-ne ograniczenia tego badania.WnioskiWyniki badania STAR-LET wykazują, że zjawi-sko utraty kontroli glikemii związane z roczną tera-pią opartą na diuretyku tiazydowym w połączeniuz antagonistą receptora angiotensyny II może ulec od-wróceniu po zmianie leków hipotensyjnych na kom-binację niezawierającą tiazydu. Wyniki te potwier-dzają wnioski wynikające z badania STAR mówiące,że terapia oparta na inhibitorze konwertazy angio-tensyny (trandolapril) z niedihydropirydynowym an-tagonistą wapnia (werapamil) jest szczególnie wska-zana u pacjentów z zespołem metabolicznym, u któ-rych występują nadciśnienie tętnicze, nietolerancjaglukozy i wysokie ryzyko rozwoju cukrzycy.Wyniki badania STAR-LET niewątpliwie wyma-gają potwierdzenia w kolejnych badaniach, w szcze-gólności w odniesieniu do zjawiska odwrócenia no-wych przypadków cukrzycy związanych z terapiądiuretykami tiazydowymi.Adres do korespondencji: lek. Katarzyna Kostka-JeziornyKatedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób WewnętrznychUniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniuul. Długa 1/2, 61–848 Poznań

Odwrócenie upośledzonej tolerancji glukozy oraz nowych przypadków cukrzycy związanych z terapią diuretykami - wyniki badania STAR-LET

https://journals.viamedica.pl/arterial_hypertension/article/download/12394/10232

Reversal of duretic-associated impaired glucose tolerance and new onset diabetes - results of the STAR-LET study

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals