Resende, Maria Aparecida de

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Cadernos Espinosanos (E-Journal)

Rev. ·1nst. Med. trop. São Paulo CDU 616.992 21(6) :344-346, novembro-dezembro, 1979 AÇÃO SINÉRGICA DA ANFOTERICINA B E 5-FLUOROCITOSINA EM FONSECAEA PEDROSO! Maria Aparecida de RESENDE (1) RESUMO Demonstrou-se a ocorrência de sinergi.smo entre anfotericina B e 5-fluoro-citosina ''in vitro" em 10 amostras de Fonsecaea pedrosoi. Foram utilizadas vá. rias concentrações das duas dr.ogas, isoladamente, e em associação. A soma dos FIC (concentração inibitória fracionária) variou e 0,12 a 0,60 µg/ml para todas as amostras examinadas. INTRODUÇAO Após a sua descoberta em 1953, a anfote-ricina B (AmB) se tornou o principal antifún-gico para terapia de infecções sistêmicas no homem. Apesar de sua comprovada toxicidade, até recentemente não havia nenhuma outra aL ternativa para o tratamento das micoses sis-témicas 7, assim como da cromomicose, que é infecção do tipo subcutâneo. A anfotericina B, como os outros antibióticos poliênicos, pa-rece induzir alterações de permeabilidade de membranas através de sua ligação com esteróis presentes nessas estruturas celulares. Com a descoberta da atividade antifúngi-ca da 5-fluorocitosina (5-FCJ em 1963 por GRUNBERG & col. 6 surgiu a alternativa do uso de uma droga menos tóxica para o trata-mento da cromomicose 9,11,12,. A 5-FluorocitosL -na inibe a síntese de ácidos nucléicos nos orga-nismos através de seu efeito na via de bios-síntese de pirimidinas. Entretanto, ocorrem casos resistentes entre pacientes de cromomi-cose tratados com essa droga 10. Outros fungos apresentam inclusive resistência. natural à dro-ga, como é o caso de algumas amostras de Candida albicans, Torulopsis glabrata e Crypto-coccus neo.formans. O sinergismo entre a anfotericina B e a 5-fluorocitosina tem sido demon:,trado "in vi-tro" e em diversos. animais experimentais em alguns fungos leveduriformes 1,14 .. il5,16,17,lB,m. A a.ssociação- das duas drogas tem sido usada também em pacientes com micoses sistêmi-cas 5,a. Resultados preliminares do uso da as-sociação das duas drogas "in vitro" em agentes da cromomicose foram apresentados anterior-mente 17, No tratamento da cro-momicose a as-sociação foi usada dando bons resultados 2,3,13. Segundo POLAK & SCHOLER 16, o principal interesse prático desse sinergismo está no uso de menores quantidades das drogas, levando, como conseqüência, â uma diminuição do efei-to tóxico da anfotericina B e a redução do ris-co de aparecimento de resistência à 5-:fluoroci-tosina. MATERIAL E MÉTODOS Foram utilizadas 10 amostras de Fonse-caea p.édrosoi isoladas de pacientes de cromo-micose da Santa Casa de Belo Horizonte. Mi-célios de culturas de 7 dias de crescime-nto em meio sintético de as.paragina :20 foram homo-geneizados em solução salina. Gotas dessa sus-pensão foram inoculadas em tubos de ensaio contendo volume final de 5 ml de meio s.inté-tico de asparagina com diferentes concentra-ções das drogas. As culturas foram incubadas CI) Prof. Assistente do Departamento de Microbiologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Brasil. 344 RESENDE, M. A. àe - Ação sinérgica da anfotericina B e 5-fluorocitosina em Fonsecaea pedrosoi. Rev. Inst. Med, trop. São Paulo 21:344-346, 1979. à temperatura ambiente por 7 dias. A leitura do crescimento, foi feita pela medida da den-sidade óptica em fotocolorímetro Klett sum-merson (filtro verde) após homogeneização do micélio. Em todos os experimentos foi feita a inoculação de um tubo controle, que não continha nenhuma das drogas. A 5-fluorocitosina (cedida gentilmente pela F. Hoffmann - La Rache & Co.), foi utiliza-da a partir de uma solução aquosa de 20 µ,g/ ml. A anfotericina B foi utilizada na forma de Fungizon (Squibb) e partiu-se de uma so-lução- de 5,0 mg/ml. As concentrações da,s dro-gas usadas isoladamente foram: 1) 5-fluorocitosina: 10,0 - 5,0 - 1,0 e 0,1 µg/ml; 2) Anfotericina B: 5,0 - 1,0 - 0,1 e 0,05 µg/ml. Metade das concentrações d-e cada droga. foi usada em associação. A atividade fungis-tática de 5-fluorocitosina e anfotericina B em combinação foi avaliada calcula,ndo-se o FIC, qúe é a concentração inibitória fracionária 4, O FIC é calculado dividindo-se a concentração do inibidor presente na cnmbinação pela quan-tidade de inibidor que seria requerida para produzir mesmo grau ,e inibição por si mesmo. ·Foram escolhidas medidas de densidade óptica, determinadas pelas concentrações das drogas usadas em associação· e que correspondiam às mesmas medidas de crescimento obtidas com cada droga usada isoladamente. RESULTADOS E DISCUSSÃO As somas dos FIC para cada amostra são apresentadas na Tabela I. A soma dos. FIC tem o valor de 1 quando o efeito com-binado é aditivo; quanto menor o número, maior é o grau de sinergismo. A associação '.das duas drogas apresentou sinergismo- em to-das as amostras de Fonsecaea pedrosoi testa-das pois as somas dos FIC variaram de 0,12 a 0,60 µg/ml. Segundo LOPES & cal. 13, a associação da anfotericina B com a 5-fluorocitosina se mos-trou bastante eficaz no tratamento da cromo-micose e parece ser efetiva contra o apareci-mento da resistência à 5-fluorocitosina. É bastante evidente que a associação virá a ser o tratamento de escolha para a cromomicose. Comprovamos que à ação sinérgica das duas drogas "in vi tro" corresponde a uma ação "in vivo". TABELAI Eficácia da combinação AmB com 5-FC FIC (*) Soma dos FIC das Amostra combinações mais AmB 5-FC efetivas 1-AB 0,5 0,1 0,6 2-AM 0,5 0,1 0,6 3-FR 0,05 0,5 0,55 4-GB 0,1 0,25 0,35 5-JB 0,1 0,02 0,12 6-JF 0,25 0,05 0,3 7-JJ 0,5 0,1 0,6 8-JU 0,1 0,1 0,2 9-MA 0,1 0,05 0,15 10-VL 0,1 0,25 0,35 (") Concentração inibitória fracionária o sinergismo antifúngico da anfotericina B com a 5-fluorocitosina ocorre provavelmen-te devido a uma alteração na barreira de per-meabilidade da superfície da membrana, resul-tando no aumento da penetração da 5-fluoro-citosina 14, Acreditamos que se faz necessário um melhor estudo do mecanismo desse siner-gismo em agentes da cromomicose. SUMMARY Synergism of amphotericin B and 5-fluorocy-tosine against Fonsecaea pedrosoi Teri · strains of Fonsecaea pedrosoi were tested "in vitro" in regard to their susceptibili-ty to 5-fluorocytosine and amphotericin B, using different concentrations of both drugs, isola-tedly or associated. The sum' o.f the values obtained for the Fractional Inhibitory Con-centrations (FIC) ranged from 0.12 to 0.60 µglml for ali the strains tested, indicating a synergistic effect of the drugs. AGRADECffilENTOS Ao Dr. Cid Ferreira Lopes, pelas sugestões e o envio das biopsias dos pacientes. de cromo-micose, para a obtenção das amostras de Fon-secaea p.edrosoi. 345 RESENDE, M. A. de - Ação sinérgica da anfotericina B e 5-fluorocitosina em Fonsecaea pedrosoi. Rev. Inst. Med. trop. São Paulo 21:344-346, 1979. REFER11:NCIAS BIBLIOGRÁFICAS BWCK, E. R. & BENETT, J. E. - The combined effect of 5-fluorocytosine and amphotericin B in the the-rapy of murine cryptococcosis (37049). Proe. Soe. Exp. Biol. Med. 142: 476-480, 1973. 2. BOPP, e. - Novo método de tratamento da cromoblas-tomicose. An. Brasil, Dermat. 49: 191, 1974. 3. BOPP, C. - Cura da eromoblastomieose por novo mé-todo de tratamento. Med. Cutanea 4: 285, 1976. 4. ELION, G. B.; SINGER, S. & HITCHINGS, G. 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Ação sinérgica da anfotericina b e 5-fluorocitosina em fonsecaea pedrosoi

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