Kere, Juha

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

https://helda.helsinki.fiBiolääketieteen tutkimuksen suuntia 2020-luvullaKere, Juha2022Kere , J 2022 , ' Biolääketieteen tutkimuksen suuntia 2020-luvulla ' , Suomen lääkärilehti ,Vuosikerta. 77 , Nro 23-24 , Sivut 1096-1099 . <https://www.laakarilehti.fi/pdf/2022/SLL23-24-2022-1096.pdf >http://hdl.handle.net/10138/347088publishedVersionDownloaded from Helda, University of Helsinki institutional repository.This is an electronic reprint of the original article.This reprint may differ from the original in pagination and typographic detail.Please cite the original version. LÄÄKÄRILEHTI 23-24/2022 VSK 771096Henrietta Lacks kuoli syöpään vuonna 1951 (1). Hänen kasvainpalastaan syntyi ensimmäi­nen solulinja, HeLa, joka on yhä tutkimuskäy­tössä. Hakusana ”HeLa cells” tuottaa nyt yli 110 000 artikkeliosumaa. American Type Culture Collection, joka on yksi suurista solu­pankeista, tarjoaa tutkijoiden käyttöön nykyään noin 1 800 ihmissolulinjaa. Mitä muita mullis­tavia, mutta arkipäivän tutkimustyöstä synty­neitä keksintöjä meillä nyt onkaan?Assosiaatiotutkimusten  hyökyaalto ja geeniriskitYhdysvaltain genomiprojektin johtaja Francis Collins arvioi vuonna 2010, että ennustavia geenitestejä käytettäisiin noin tusinassa tavalli­sia sairauksia vuoteen 2020 mennessä.  Monille olisi suunnattuja ehkäiseviä menetelmiä, ja lää­kärit harjoittaisivat laajasti geneettistä lääke­tiedettä (2). Toiveet ovat jääneet puolitiehen, vaikka olemmekin oppineet paljon.Innostusta ruokkivat genominlaajuiset as­sosiaatiotutkimukset (GWAS, genome­wide as­sociation study), joilla paikannetaan tavallisten sairauksien riskigeenejä (3). Nyt GWAS­julkai­suja on yli 51 000.Useimmat GWAS­osumat eivät kuitenkaan kohdistu geeneihin. Sen sijaan geenien väliset alueet, joita usein kutsutaan ”roska­DNA:ksi”, selittävät potilas­ ja verrokkiryhmien välisiä geneettisiä eroja. Niissä sijaitsevat niin sanotut vahvistajajaksot (enhancer), jotka vaikuttavat geeneihin (4). Vahvistajajaksojen tutkimus on nykyisiä painopistealueita.Tavallisten sairauksien geenimerkit vaikut­tavat riskiin vain vähän. Voitaisiinko tarkkuutta lisätä yhdistämällä lukuisien heikkojen geeni­merkkien lukemat niin sanotuksi polygeenisek­si riskiluvuksi (polygenic risk score, PRS)?Tutkimukset ovat osoittaneet muuta. Suo­malaiseen aineistoon perustuvassa työssä KIRJALLISUUTTA1 Skloot R. The immortal life of Henrietta Lacks. Crown Publishers 2010.2 Collins F. Has the revolution arrived? Nature 2010;464:674–5.3 The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 2007;447:661–78.4 Andersson R, Gebhard C, Miguel-Escalada I ym.  An atlas of active enhancers across human cell types and tissues. Nature 2014;507:455–61.5 Mars N, Koskela JT, Ripatti P ym. Polygenic and clinical risk scores and their impact on age at onset and prediction of cardiometabolic diseases and common cancers. Nature Med 2020;26:549–57.6 Sakaue S, Kanai M, Karjalainen J ym. Trans-bio-bank analysis with 676,000 individuals elucidates the association of polygenic risk scores of complex traits with human lifespan. Nature Med 2020;26:542–8.7 Sud A, Turnbull C, Houlston R. Will polygenic risk scores for cancer ever be clinically useful? Precis Oncol 2021;5:40.8 Elliott LT, Sharp K, Alfaro- Almagro F ym. Genome-wide association studies of brain imaging phenotypes in UK Biobank. Nature 2018;562:210–6.9 Akbari P, Gilani A, Sosina O ym. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity. Science 2021;373:eabf8683.10 Sun BB, Kurki MI, Foley CN ym. Genetic associations of protein-coding variants in human disease. Nature 2022;603:95–102.11 Hingorani AD, Kuan V, Finan C ym. Improving the odds of drug development success through human genomics: modelling study. Sci Rep 2019;9:18911.Juha KereLKT, professoriKarolinska Institutet, Folkhälsanin tutkimuslaitos ja  Helsingin yliopisto Maailman vanhin solulinja täyttää pian 80 vuotta, ja biolääketieteen tutkimus etenee kiihtyvällä vauhdilla. Uusia läpimurtoja on luvassa.  Mistä ne syntyvät ja mihin sairauksiin?Biolääketieteen  tutkimus etenee – läpimurtoja luvassaLÄÄKETIEDE100analysoitiin yli 135 000 osanottajan kliinisiä ja geenitietoja (5). PRS­määritys lisäsi kliinis­ten riskiarvioiden tarkkuutta parhaimmillaan vain muutaman prosentin tai jopa heikensi  sitä hieman. Toisessa tutkimuksessa havaittiin,  että kliinisten laboratoriomittausten ja vastaavien PRS­lukujen välillä ei ollut merkitsevää kor­relaatiota eliniän ennustajina (6). Seerumin pieni albumiinipitoisuus ennusti lyhyttä elin­ikää – arvatenkin maksan toiminnan mittari­na – kun taas albumiinin PRS ei ollut elinikään yhteydessä.Miksi geenit eivät ennusta tätä paremmin monitekijäisiä sairauksia? Geenien ja ympä­ristön lisäksi sattumalla on suuri vaikutus eli­mistön kehityksessä. Sattuman vaikutus näkyy mutaatioissa, joista syövät saavat alkunsa. Rin­ta­ ja suolistosyöpien korkean riskin mutaatioi­den seulonta voisi olla perusteltua, mutta PRS:t eivät tuo juurikaan lisäarvoa (7).Monissa elimistön mekanismeissa loppu­tulokset ovat ennustamattomia. Useimmat aivojen rakennepiirteet ovat vain niukasti pe­rinnöllisiä (8). Elimistön haarautuvat rakenteet ovat muodoltaan ennakoimattomia. Jokainen voi verrata kämmenselkiensä erilaisia laski­mokuvioita. Samat geenit, sama elinympäristö.Immuunijärjestelmä muuntuu jatkuvasti kohtaamiemme antigeenien perusteella. Lop­putulos kaikkien näiden suhteen on ennakoi­maton. PRS ei ennakoi sitä, milloin jokin tietty sepelvaltimon plakki tulehtuu ja repeää aiheut­taen sydäninfarktin.Harvinaisista mutaatioista  apu lääkekehitykselleSuuria potilaskohortteja sekvensoimalla löytyy harvinaisia mutaatioita, jotka voivat paljastaa uusia säätelytoimintoja.Perimän vaikutuksia painoindeksiin tut­kittiin yli 650 000 osanottajan aineistolla (9).  LÄÄKÄRILEHTI 23-24/2022 VSK 77 1097Vahvistajajaksojen  tutkimus on nykyisiä  painopistealueita.228:lla oli harvinainen GPR75­geenin mutaa­tio ja kaksi yksikköä keskimääräistä pienem­pi painoindeksi. Koko joukosta ylipainoisia oli yli 30 %, mutaation kantajista 20 %. Mutaation kantajista yli 40 % oli normaalipainoisia, muis­ta hieman alle 30 %.Tutkijat poistivat vastaavan GPR75­geenin hiiriltä ja altistivat ne 14 viikon ajan rasva­pitoiselle ruokavaliolle. Verrokkihiiret kaksin­kertaistivat painonsa, kun poistogeenisten  painonnousu oli alle puolet tästä.GPR75­geeni ilmentyy aivoissa. Se kuuluu G­proteiinikytkentäisten reseptorien (GPR) yli 800 geenin perheeseen. Ne ovat tavallisia lääke­vaikutuskohteita; yli 100 lääkettä kohdistuu eri GPR­geeniperheen jäseniin. GPR75:n esto­lääkkeet voisivat toimia yleisesti painonhallin­taa auttavina lääkkeinä, vaikka geenimutaatiot ovat harvinaisia.Tutkimalla geenien harvinaisia koodaavia mutaatioita kahden maan aineistoissa löydet­tiin satoja vihjeitä lääkekehityksen kohteista (10). Lääketeollisuus rahoittaa monia tämän­kaltaisia hankkeita myös toivoen, että kliinis­ten kokeiden suuri hävikki heikon tehon vuoksi voitaisiin näin välttää (11).Soluviljelyn kehitys ja  solujen uudelleenohjelmointiHeLa­soluja, kuten monia muitakin, viljellään usein muovin tai eläinperäisen valkuaisaineen päällä. Solujen väliaineella on kuitenkin monia säätelyvaikutuksia kasvutekijöiden lisäksi.Soluviljelymenetelmiä on kehitetty kohti luonnollisempia olosuhteita. Alkion kantaso­lut kasvavat parhaiten oikeiden tyvikalvoval­kuaisten pinnalla (12). Soluja voidaan kasvat­taa kolmiulotteiseksi rakenteiksi geelissä, jol­loin ne voivat muodostaa pieniä ”minielimiä”, esimerkkinä aivo­organoidit (13). Niiden tutki­mus on samalla herättänyt uusia eettisiä kysy­myksiä: voiko soluviljelmissä syntyä tiedostavia hermokudoksia (14).Solujen erilaistumisen on ajateltu olevan peruuttamatonta. Shinya Yamanaka työ­tovereineen onnistui kuitenkin ohjelmoimaan uudelleen hiiren ja myös ihmisen fibroblas­teja alkiosolujen kaltaisiksi, monikykyisiksi kantasoluiksi (induced pluripotent stem cells, iPSC) (15). Yamanaka ja Sir John Gurdon – joka  kumosi sammakon tumansiirron avulla erilais­tumisen peruuttamattomuuden dogmin – sai­vat tutkimuksistaan jaetun Nobel­palkinnon (16).Solujen uudelleenohjelmoinnin avulla voi­daan kasvattaa monia lääketieteellisesti kiin­nostavia solutyyppejä, kuten insuliinia tuot­tavia beetasoluja, jotka ovat hormonaalisesti toiminnallisia (17). Varhaisalkion geenien tun­temus auttoi ohjelmoimaan uudelleen ihmis­alkion 8­soluvaiheen kaltaisia soluja (18). Nii­den avulla voidaan tutkia varhaisten alkiosolu­jen säätelyä ja erilaistumista.Geenien muokkausBakteerit ovat kehittäneet omat puolustus­mekanisminsa viruksia vastaan. Emmanuel Charpentier löysi mekanismin, jonka avulla bakteerit pilkkovat virusten DNA:ta. Mekanis­mi tunnetaan lyhenteellä CRISPR/Cas (cluste­red regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR­associated protein). Yhdessä Jennifer Doudnan kanssa Charpentier kehitti sitten menetelmän minkä tahansa DNA­kohdan muokkaukseen soluissa; tämä tunnetaan par­haiten ”geenisaksina” (19).Geenisaksista on toivottu keinoja perimän korjaukseen perinnöllisissä sairauksissa, mut­12 Rodin S, Antonsson L, Niaudet C ym. Clonal culturing of human embryonic stem cells on laminin-521/E-cadherin matrix in defined and xeno-free environment. Nature Commun 2014;5:3195.13 Lancaster MA, Renner M, Martin C-A ym. Cerebral organoids model human brain development and microcephaly. Nature 2013;501:373–9.14 Sawai T, Sakaguchi H, Thomas E, Takahashi J, Fujita M. The ethics of cerebral organoid research: being conscious of consciousness. Stem Cell Reports 2019;13:440–7.15 Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M ym. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007;131:861–72.16 Nobel-säätiö: fysiologian tai lääketieteen palkinto 2012. www.nobelprize.org/uploads/2018/06/advan-ced-medicineprize2012.pdf17 Balboa D, Barsby T, Lithovius V ym. Functional, metabolic and transcriptional maturation of human pancreatic islets derived from stem cells. Nat Biotechnol 2022. DOI:10.1038/s41587-022-01219-zADOBE/AOPHeLa-soluja. LÄÄKÄRILEHTI 23-24/2022 VSK 771098ta esimerkkejä on vähän joidenkin veritautien kokeellisten hoitojen lisäksi. Toisaalta ituradan perimän muokkaus ei edes ole sallittua. Mene­telmää käytetään jatkuvasti tutkimuksen työ­kaluna. Sen avulla voidaan myös ohjata soluis­sa olevien geenien toimintaa vaikkapa solujen uudelleenohjelmointia varten (20).Tutkimuskohteina yksittäiset solutSoluja on vanhastaan luokiteltu niiden mikros­kooppisen ulkonäön ja tyypillisiä valkuaisai­neita tunnistavien vasta­aineiden avulla. Yksit­täisten solujen ilmentämät geenit voidaan nyt luetteloida lähetti­RNA:n (mRNA) sekvensoin­nin avulla (21). Näin olemme voineet selvittää alkiossa ensimmäisinä ilmentyvät geenit (22) ja ihmisen munasarjan solutyypit (23).Käynnissä on suuri kansainvälinen han­ke, Human Cell Atlas (24), jonka tavoitteena on luonnehtia elimistön kaikki solutyypit nii­den mRNA­profiilien perusteella. Hankkees­sa on tällä hetkellä mukana yli 2 000 tutkijaa 75 maasta. Ymmärryksemme ihmisen fysiolo­giasta kasvaa nopeasti.Yhä tarkempia kuvia ja  keinoäly tulkinnan apunaKuvantaminen on kauan ollut keskeisiä tutki­muksen ja kliinisen päätöksenteon menetel­miä. Turun yliopistossa ensimmäiset malli­laitteensa rakentanut Stefan Hell onnistui murtamaan erotuskyvyn maagisen alarajan, valon aallonpituuden STED (stimulated emis­sion depletion) ­mikroskopialla. Se huomioitiin  Nobel­palkinnolla (25).Mikroskooppikuvien tulkinta on patologien ominta alaa. Viime vuosina avuksi ovat tulleet kuvien laskennallinen tulkinta ja keinoäly.  Kuvatiedostoja voidaan kerätä suurista kudos­pinnoista. Kuvien analysoinnissa käytetään hyväksi solujen toistuvia piirteitä ja silmän erotuskykyä tarkempaa värien tunnistamista. Keinoäly ja koneoppiminen löytävät yhteiset ja erottavat vähäiset piirteet (26,27). Yhdistä­mällä yhden solun RNA­sekvensointitekniikat kuvantulkintaan voimme ymmärtää kudosten hienorakennetta ja toimintaa paljon nykyistä tarkemmin.Myös makroskooppinen kuvantaminen magneettikuvauksen sekä kerroskuvauksen avulla on saanut uutta tarkkuutta. Angiografi­set kuvantamismenetelmät voivat toimia paljon PRS­lukuja parempina ja toimenpiteitä ohjaa­vina ensilinjan menetelminä sydäninfarktien ehkäisyssä (28). Uusimmat PET (positron emis­sion tomography) ­laitteistot voivat kuvantaa yhtaikaa koko vartalon ja mahdollistavat eli­mistön nopeasti muuttuvien ilmiöiden tutki­muksen suurella ajallisella tarkkuudella.Veri voi kertoa enemmänVerestä analysoidaan yhä uusia aineosia:  tuhansia valkuaisaineita tai aineenvaihdunnan tuotteita kerralla tai vereen liuenneen DNA:n, cfDNA:n (cell­free DNA) ominaisuuksia.Tutkittaessa yli 4 500 plasmaproteiinin pi­toisuuden yhteyttä kuolemanriskiin, noin 200 proteiinin yhdistelmä tarkensi ennustetta noin 5 %:lla kliinisiin riskitekijöihin verrattuna (29). Tärkein yksittäinen ennusteproteiini oli kas­vu­ ja erilaistumistekijä GDF­15, joka lisääntyy voimakkaasti tulehduksessa, säätelee aivoissa ruumiinpainoa ja ilmentyy myös endoteeliso­luissa. Geeni on liitetty GWAS­tutkimuksessa raskauspahoinvointiin, mutta ei ikääntymisen ilmiasuihin. Muuttuva proteomi kertoo enem­män kuin hedelmöityshetkellä määräytyvä genomi.Syövät alkavat useimmiten sattumanvarai­sista mutaatioista solujen kasvua säätelevissä geeneissä. Syövälle ominaista on nopea kasvu, mutta myös runsas solukuolema. Hajoavista syöpäsoluista vapautuu DNA:ta, joka liukenee vereen cfDNA:ksi. Siitä suurin osa on peräisin valkosoluista, mutta muiden kudosten cfDNA:n osuus kasvaa monissa sairaustiloissa (30).Tyypillisten syöpämutaatioiden löytyminen cfDNA:sta paljastaa jo varhain myös sellaisia syöpiä, joiden seulonta muilla keinoin on vai­keaa (31). Testi kelpaa todennäköisesti sään­nölliseen väestöseulontaan. Monet diagnos­tiikkayritykset ovat jo tuomassa sitä kliiniseen käyttöön.Immuunijärjestelmä avuksi syövän  hoidossa ja rokotteita syöpiinMonet syöpälääkkeet ovat kohdesoluiltaan epä­tarkkoja, itsessään mutageenisia, ja syöpäsolu­jen valikoituminen johtaa kasvaimen uusiu­tumiseen. Sen sijaan immuunijärjestelmä voi käynnistää koko kehon laajuisen kohdennetun hyökkäyksen herkistyttyään vieraille syöpä­antigeeneille.Levinnyt melanooma on ollut yksi huono­ennusteisimmista syövistä, mutta nykyään yli puolet potilaista paranee. Läpimurto saavutet­18 Yoshihara M, Kirjanov I, Nykänen S ym. Transient DUX4 expression induces blastomere-like expression program that is marked by SLC34A2. bioRxiv 2021.08.25.457357 (lähetet-ty julkaistavaksi).19 Nobel-säätiö. Kemian palkinto 2020.  www.nobelprize.org/uploads/2020/10/advan-ced-chemistryprize2020.pdf20 Weltner J, Balboa D, Katayama S ym. Human pluripotent reprogramming with CRISPR activators. Nature Commun 2018;9:2643.21 Islam S, Kjällquist U, Moliner A ym. Characterization of the single-cell transcriptional landscape by highly multiplex RNA-seq. Genome Res 2011;21:1160–7.22 Töhönen V, Katayama S, Vesterlund L ym. Novel PRD-like homeodomain transcription factors and retrotransposon elements in early human development. Nature Commun 2015;6:8207.23 Wagner M, Yoshihara M, Douagi I ym. Single-cell analysis of human ovarian cortex identifies distinct cell populations but no oogonial stem cells. Nature Commun 2020;11:1147.24 The Tabula Sapiens Consortium. The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of humans. Science 2022;376:711. 25 Nobel-säätiö. Kemian palkinto 2014. www.nobelprize.org/up-loads/2018/06/advan-ced-chemistryprize2014.pdf26 Moen E, Bannon D, Kudo T, Graf W, Covert M, Van Valen D. Deep learning for cellular image analysis. Nature Meth 2019;16:1233–46.27 Elemento O, Leslie C, Lundin J, Tourassi G. Artificial intelligence in cancer research, diagnosis and therapy. Nature Rev Cancer 2021;21:747–52.28 Serruys PW, Hara H, Garg S ym. Coronary computed tomographic angiography for complete assessment of coronary artery disease: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2021;78:713–36.29 Eiriksdottir T, Ardal S, Jonsson BA ym. Predicting the probability of death using proteomics. Commun Biol 2021;4:758.30 Kere J. Muuttuvan elimistön geenitestit. Duodecim 2021;137:141–8.31 Cohen JD, Li L, Wang Y ym. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science 2018;359:926–30.Solujen erilaistumisen on ajateltu olevan  peruuttamatonta. LÄÄKÄRILEHTI 23-24/2022 VSK 77 1099Avuksi ovat tulleet kuvien laskennallinen tulkinta ja keinoäly.tiin yhdistämällä kahden eri immuunijärjes­telmää säätelevän jarruproteiinin estolääkitys; näitä koodaavat geenit CTLA4 ja PD1. Niiden toimintaa estävien vasta­ainelääkkeiden avulla T­lymfosyytit saadaan aktivoitua tunnistamaan ja tuhoamaan melanoomasoluja. James Allison ja Tasuku Honjo palkittiin tutkimuksistaan  Nobel­palkinnolla (32).Tulokset ovat innostaneet myös muiden  immuunijärjestelmän aktivointiin perustu vien syöpähoitojen kehittämiseen. Lupaavimpia  näkymiä tarjoavat RNA­rokotteet. Syöpäsoluis­sa syntyy mutaatioiden seurauksena normaa­leista poikkeavia valkuaisaineita (neoantigee­SIDONNAISUUDETEi sidonnaisuuksia.32 Nobel-säätiö. Fysiologian tai lääketieteen palkinto 2018. www.nobelprize.org/uploads/2018/10/press-me-dicine2018.pdf33 Lang F, Schrörs B, Löwer M, Türeci Ö, Sahin U. Identifica-tion of neoantigens for individualized therapeutic cancer vaccines. Nature Rev Drug Discov 21:261–82.34 Laki terveystietojen toissijaisesta käytöstä 552/2019. www.finlex.fi/fi/laki/alkup/2019/20190552neja), joita kohtaan voi kehittää RNA­rokottei­ta. Näiden avulla voidaan herättää elimistön  T­soluvaste tuhoamaan erityisesti syöpäsoluk­koa (33).LopuksiSamalla kun tutkimusmenetelmät ovat kehit­tyneet, tutkimuksen valvonta on kiristynyt. EU:n yleinen tietosuoja­asetus (General Data Protection Regulation, GDPR) koskee kaikkia lääke tieteen tutkijoita. Suomessa on astunut voimaan niin kutsuttu toisiolaki (34). Sen tar­koituksena oli helpottaa tutkimustyötä, mutta käytäntö on osoittautunut muuksi.Tutkimusalojen nopea kehitys on luonut  monia mahdollisuuksia, jotka koskettavat jok­seenkin kaikkia lääketieteen erikoisaloja. Silti tutkimuksen voimavarat vähenevät koko maa­ilman epävakaassa ilmapiirissä. Tutkimus tar­joaa mahdollisuuksia, mutta ne eivät toteudu ilman arkipäivän tutkimustyötä. lTelehealth MasterclassBeyond Technology: Blending Approaches and  Perfecting Soft Skills for Optimal Use of Telehealth14 June | 13:45–15:45 | HelsinkiSecure your FREE seat today  Places are limited.WWW.HIMSS.ORGHIMSS22 EUROPE PROMOTION – Claim your 20% discount to experience the full conference on 15–16 JuneSimply register using the code HED20* when prompted during registration. (*applies to new registrations only)H22EUFinnishMedicalAssocAdverts_Telehealth PreConf Print Ad_03.indd   1 18.05.22   18:09

Biolääketieteen tutkimuksen suuntia 2020-luvulla

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/347088/1/SLL23_24_2022_1096.pdf

Biolääketieteen tutkimuksen suuntia 2020-luvulla

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto