Hiltunen, Mikko

Tanila, Heikki

Tienari, Pentti

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

https://helda.helsinki.fiMikrogliasolut hoidon kohteeksi hermostonrappeumasairauksissa : TREM2-signalointi keskeisenäuseassa sairaudessaTienari, Pentti2021Tienari , P , Tanila , H & Hiltunen , M 2021 , ' Mikrogliasolut hoidon kohteeksi hermostonrappeumasairauksissa : TREM2-signalointi keskeisenä useassa sairaudessa ' , Duodecim ,Vuosikerta. 137 , Nro 18 , Sivut 1909-1911 . <https://www.duodecimlehti.fi/xmedia/duo/duo16428.pdf >http://hdl.handle.net/10138/349504publishedVersionDownloaded from Helda, University of Helsinki institutional repository.This is an electronic reprint of the original article.This reprint may differ from the original in pagination and typographic detail.Please cite the original version.1909NEUROIMMUNOLOGIAPÄÄKIRJOITUSTEEMADuodecim 2021;137:1909–11Pentti Tienari, Heikki Tanila ja Mikko HiltunenTREM2-signalointi keskeisenä useassa sairaudessaMikrogliasolut hoidon kohteeksi hermoston rappeumasairauksissaI mmuunijärjestelmällä on keskeinen osuus hermoston rappeumasairauksissa. Tämän osoittavat geneettiset löydökset Alzheime‑rin (AT) ja Parkinsonin (PT) taudeissa, minkä lisäksi viimeaikaisissa rekisteripohjaisissa tutki‑muksissa immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö vähensi PT:n riskiä (1,2). Mikroglia‑solujen ja muiden luonnolliseen immuniteettiin kuuluvien solujen epätarkoituksenmukainen aktivoituminen on mahdollisesti yksi yhdistä‑vä mekanismi. Mikrogliasolut valvovat aivojen tilaa ja reagoivat muun muassa tulehdusvälit‑täjäaineisiin, aineenvaihduntatuotteiden ker‑tymiseen ja mikrobeihin. Soluvälitteisen im‑muniteetin heikkeneminen iän myötä johtaa herpesryhmän ja monien muidenkin virusten suurempaan aktiivisuuteen, jota muun muassa mikrogliasolut saatavat joutua kompensoimaan. Tavallinen mikroglian aktivoitumisen mark‑keri on luokan II HLA ‑molekyylien ilmenty‑minen niiden pinnalla; auttaja T‑solut tunnis‑tavat antigeeninsa näiden molekyylien esittele‑minä peptideinä. Väestössä esiintyvistä luokan II HLA ‑molekyylejä koodaavista alleeleista DRB1*15:01 aktivoituu muita herkemmin monosyytti‑makrofaagilinjan soluissa, joista mikrogliakin on erilaistunut (3). Onkin mie‑lenkiintoista, että neljä eri aivosairautta liittyy HLA‑DRB1*15:01‑alleeliin. Ne ovat MS‑tauti, narkolepsia, Alzheimerin ja Parkinsonin tauti. AT:n ja PT:n kertymäaineet, β‑amyloidin (Aβ) ja α‑synukleiinin oligomeerit ja fibrillit, ovat immunogeenisia (4,5). DRB1*15:01‑positii‑visten mikrogliasolujen on osoitettu reagoivan erityisen ärhäkästi β‑amyloidiplakkeihin, ja  väestötasolla DRB1*15:01 assosioituu nopeaan AT:n etenemiseen (4,6). PT:ssä esiintyy α‑synukleiinipeptidejä tun‑nistavia T‑soluja, jotka reseptorillaan tun‑nistivat niitä erityisesti DRB1*15:01‑yhtey‑dessä esiteltyinä (7). Löydös saattaa liittyä DRB1*15:01:een eikä spesifisti PT:hin, sillä vastaavia T‑soluja on sittemmin löydetty myös MS‑potilailta (8). On myös suojaavaa autoim‑muniteettia, jota on toistaiseksi tutkittu lähinnä koe‑eläimillä. Dementian hiirimalleissa on käy‑tetty immuunijärjestelmän jarrumolekyylien estäjiä (anti‑PD1) aktivoimaan auttaja T‑lymfo‑syyttejä. Osa T‑soluista päätyi aivokammioiden suonipunokseen ja edisti monosyytti‑makrofa‑gilinjan solujen pääsyä aivoihin, mikä vähensi patologisia muutoksia hiirten aivoissa (9). TREM2‑signalointi, TGF‑β‑kasvutekijä sig‑na lointi sekä komplementtijärjestelmä ovat osoittautuneet keskeisiksi hermorappeuma‑sairauksien immunologiassa (10). TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) on mikrogliasolujen pinnalla ilmentyvä re‑septori, joka sitoo monen tyyppisiä ligandeja (KUVA) (11). TREM2‑löydösten myötä mik‑rogliasolut ovat nousseet keskiöön suunnitel‑taessa uusia biomarkkereita ja hoitoja hermo‑rappeumasairauksiin. TREM2‑ligandien sitou‑tuminen aktivoi mikrogliasolujen fagosytoosia, metaboliaa, liikkumista ja elinkykyä säätelevän singalointireitin, johon kuuluvat myös TYRO-BP‑ ja PLCG2‑geenien koodaamat DAP12‑adapteriproteiini sekä PLCγ2‑entsyymi (11,12). DAP12‑fosforylaatiomuutokset (KUVA) kytkey‑tyvät tiettyjen kinaasien välittäminä PLCγ2‑1910TEEMA: NEUROIMMUNOLOGIAP. Tienari ym.entsyymin aktivaatioon. Tietyt PLCG2‑geenin muutokset puolestaan pienentävät merkitseväs‑ti riskiä sairastua AT:hen ja muihin hermorap‑peumasairauksiin (13). Nämä löydökset koros‑tavat TREM2‑DAP12‑PLCγ2‑signaaliketjun keskeistä osuutta mikrogliasolujen aktivoitumi‑sessa ja hermorappeumasairauksissa.Useat harvinaiset TREM2‑geenimuutokset lisäävät riskiä sairastua AT:hen, otsa‑ohimoloh‑korappeumaan ja PT:hen (14). Kyse on usein TREM2‑reseptorin puutteelliseen toimintaa liittyvistä muutoksista, jotka saavat aikaan mik‑rogliasolujen muuntuneen vasteen erilaisille tulehdusärsykkeille. Yksisolutason tutkimukset ovat auttaneet hahmottamaan TREM2‑reseptorin toimintaa. Kun mikrogliasolut altistuvat soluvaurion yh‑teydessä vapautuville tekijöille (esimerkiksi fosfolipidit tai myeliini), niiden geeni‑ilmenty‑misprofiili muuttuu ja ne aktivoituvat, jolloin niistä käytetään nimitystä hermorappeumaan liittyvä mikroglia (disease‑associated microglia; DAM) (15). DAM on siis aivokudoksen suo‑jamekanismi, joka pyrkii poistamaan haitallista materiaalia, kuten Aβ‑kertymiä sekä kuolevia hermosoluja. TREM2 on DAM‑aktivaation keskeisin säätelijä, sillä TREM2‑poistogeeni‑sissa hiirissä DAM‑aktivoitumista ei tapahdu. Vaikka DAM‑solujen määrä suhteessa kaikkiin mikrogliasoluihin on pieni, TREM2‑välitteinen signalointi on tärkeä terapiakohteena. Prekliini‑set testaukset AT:hen hiirimalleissa TREM2‑vasta‑aineilla ovat antaneet lupaavia tuloksia sekä Aβ‑ että tau‑patologian vähentämisessä mikrogliasolujen lisääntyneen TREM2‑sig‑naloinnin kautta (16–18). Jo 1980‑luvulla huomattiin, että AT:ssä amy‑loidiplakit olivat komplementin päällystämiä (19). C1q‑, C3‑, C4‑pitoisuudet olivat myös selvästi suurentuneet ikäverrokkeihin nähden. C1q sitoutuu suoraan säikeiseen Aβ:aan ja pys‑tyy aktivoimaan komplementin klassista reittiä. Kehittyvissä aivoissa komplementilla on tärkeä tehtävä ylimääräisten synapsien karsimisessa MikrogliasoluMyeliiniAβ-oligomeeritTREM2sTREM2α-sekretaasiγ-sekretaasi DAP12 P13KApoELipidit/fosfolipiditSYKLipidimetabolia AutofagiaPKC Ca2+signalointiFagosytoosi,liikkuminen, elinkykyGeenien ilmentymisensäätely (esim. DAM)Pi(4,5)p2 Pi(3,4,5)p3p85PP PPPSRCkinaasiPLCγ2p110DAG IP3 AKTKUVA. TREM2 on mikrogliasolujen toiminnan ja aktiivisuuden keskeinen säätelijä. TREM2 on mikrogliasoluis-sa ilmentyvä solukalvoreseptori, joka sitoo kuvassa esitettyjä ligandeja. Ligandisitoutuminen aktivoi signaloin-tireitin, joka säätelee mikrogliasolujen fagosytoosia, metaboliaa, liikkumista, elinkykyä sekä geeni-ilmentymis-tä. Keskeisenä osana TREM2-signalointireittiä ovat myös DAP12 adapteriproteiini, joka on vuorovaikutuksessa TREM2-reseptorin solunsisäisen osan kanssa. Lisäksi PLCγ2-entsyymi välittää monia TREM2-reseptorivaikutuksia suurentamalla muun muassa mikrogliasolujen kalsiumpitoisuuksia tuottamalla inositolitrifosfaattia (IP3) fosfa-tidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatista (Pi(4,5)p2). Useat hermorappeumasairauksiin liittyvät TREM2-geenimuutokset sijaitsevat TREM2-reseptorin solunulkoisessa osassa (punaiset tähdet) ja vaikuttavat tätä kautta ligandien sitou-tumiseen. Alfa- ja gammasekretaasit pilkkovat TREM2-reseptoria solukalvolla. Alfasekretaasipilkkoutumisen tu-loksena vapautuu liukoinen TREM2-proteiiniosa (sTREM2), jonka roolia hermorappeumasairauksien ennakoivana biologisena merkkiaineena tutkitaan parhaillaan. DAG = diasyyliglyseroli, Pi(3,4,5)p3 = fosfatidyyli-inositoli-3,4,5-trifosfaatti1911 Mikrogliasolut hoidon kohteeksi hermoston sairauksissa mikrogliaa aktivoimalla, kun taas AT:ssa saman mekanismin arvellaan hävittävän vaurioituneita synapseja. Taudin siirtogeenisissa hiirimalleissa komplementin C1q‑, C3‑ ja Cr3‑geenien inak‑tivaatio tai C1q‑vasta‑aine näyttävätkin vähen‑tävän mikroglian aktivaatiota ja synapsikatoa (20). Amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS) C1q, C3 ja C5b‑9‑kompleksin määrä on lisään‑tynyt selkäytimessä ja aivoissa taudin vaurioit‑tamilla alueilla (20). Tämä ei selity ainoastaan reaktiona solukuolemaa kohtaan, sillä samo‑jen proteiinien suurentuneita pitoisuuksia on löydetty biopsianäytteissä potilaiden kylkivä‑lilihasten motorista päätelevyistä jo taudin var‑haisvaiheessa (21). Komplementin merkitystä tautiprosessissa korostaa myös tautiprosessin hidastuminen C5a‑reseptorin antagonistilla ALS:n geneettisissä rotta‑ ja hiirimalleissa (20).Immunologiset hoidot ovat voimakkaasti kehittymässä syöpätautien hoidossa, ja toden‑näköisesti niitä voidaan hyödyntää jo lähitule‑vaisuudessa hermoston rappeumasairauksissa. Kentän täytyisi siirtyä enemmän mikroglian toiminnan säätelyyn, sillä meneillään olevis‑ta kliinisistä tutkimuksista suuri osa perustuu kapea‑alaiseen käsitykseen siitä, että immuuni‑vaste Aβ‑ tai tau‑proteiinia kohtaan monoklo‑naalisella vasta‑aineilla tai rokotteilla toisi rat‑kaisun niinkin moniulotteiseen sairauteen kuin Alzheimerin tauti. ■PENTTI TIENARI, LT, osastonylilääkäri, professori,HUS, Neurokeskus, Neurologia ja Helsingin yliopisto, Translationaalisen immunologian tutkimusohjelmaHEIKKI TANILA, LT, professori, A.I. Virtanen -instituutti, Itä-Suomen yliopisto, KuopioMIKKO HILTUNEN, FT, professoriLääketieteen laitos/Biolääketieteen yksikkö, Itä-Suomen yliopisto, KuopioTwitter: @HiltunenLabSIDONNAISUUDETPentti Tienari: Luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (Merck, Biogen Finland, Teva, Novartis Finland, Pfizer, Sanofi-Genzyme, Roche, Orion)Heikki Tanila: Ei sidonnaisuuksiaMikko Hiltunen: Apuraha (Orion Oyj), luentopalkkio/asiantun-tijapalkkio (Roche Diagnostics), luottamustoimet (Kansallisen neurokeskuksen ohjausryhmä)KIRJALLISUUTTA 1. Racette BA, Gross A, Vouri SM ym. Im-mu no suppressants and risk of Parkinson disease. Ann Clin Transl Neurol 2018; 5:870–5.2. Peter I, Dubinsky M, Bressman S, ym. Anti-tumor necrosis factor therapy and incidence of parkinson disease among patients with inflammatory bowel dis-ease. JAMA Neurol 2018;75:939–46.3. Kular L, Liu Y, Ruhrmann S, ym.  DNA meth-ylation as a mediator of HLA-DRB1*15:01 and a protective variant in multiple sclero-sis. Nat Commun 2018;9:2397.4. Zota V, Nemirovsky A, Baron R, ym. HLA-DR alleles in amyloid beta-peptide autoimmunity: a highly immunogenic role for the DRB1*1501 allele. J Immunol 2009;183:3522–30. 5. Grozdanov V, Bousset L, Hoffmeister M, ym. Increased immune activation by pathologic alpha-synuclein in Parkinson’s disease. Ann Neurol 2019;86:593–606.6. Steele NZR, Carr JS, Bonham LW, ym. Fine-mapping of the human leukocyte antigen locus as a risk factor for Alzheimer dis-ease: a case–control study. PLOS Medi-cine 2017;14:e1002272.7. Sulzer D, Alcalay RN, Garretti F, ym. T cells from patients with Parkinson’s disease recognize alpha-synuclein peptides. Na-ture 2017;546:656–61.8. Lodygin D, Hermann M, Schweingruber N, ym. β-synuclein-reactive T cells induce autoimmune CNS grey matter degenera-tion. Nature 2019;566:503–8.9. Rosenzweig N, Dvir-Szternfeld R, Tsitsou-Kampeli A, ym. PD-1/PD-L1 checkpoint blockade harnesses monocyte-derived macrophages to combat cognitive im-pairment in a tauopathy mouse model. Nat Commun 2019;10:465.10. Hammond TR, Marsh SE, Stevens B. Im-mune signaling in neurodegeneration. Immunity 2019;50:955–74.11. Ulrich JD, Ulland TK, Colonna M, ym. Elu-cidating the role of TREM2 in Alzheimer’s disease. Neuron 2017;94:237–48. 12. Andreone BJ, Przybyla L, Llapashtica C, ym. Alzheimer’s-associated PLCγ2 is a signaling node required for both TREM2 function and the inflammatory response in human microglia. Nat Neurosci 2020;23:927–38.13. Sims R, van der Lee SJ, Naj AC, ym. Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated in-nate immunity in Alzheimer’s disease. Nat Genet 2017;49:1373–84.14. Mutations. TREM 2. Alzforum. https://alzforum.org/mutations/trem2.15. Keren-Shaul H, Spinrad A, Weiner A, ym. A unique microglia type associated with restricting development of Alzheimer’s disease. Cell 2017;169:1276–90.16. Lewcock JW, Schlepckow K, Di Paolo G, ym. Emerging microglia biology defines novel therapeutic approaches for Alzheim-er’s disease. Neuron 2020;108:801–21. 17. Ellwanger DC, Wang S, Brioschi S, ym. Prior activation state shapes the microglia response to antihuman TREM2 in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2021;118:e2017742118. 18. Wang S, Mustafa M, Yuede CM, ym. Anti-human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer’s disease model. J Exp Med 2020;217:e20200785. 19. Eikelenboom P, Stam FC. Immunoglobu-lins and complement factors in senile plaques. An immunoperoxidase study. Acta Neuropathol 1982;57;239e242.20. Carpanini SM, Torvell M, Morgan BP. Therapeutic inhibition of the complement system in diseases of the central nervous system. Front Immunol 2019;10:362.21. Bahia El Idrissi N, Bosch S, ym. Comple-ment activation at the motor end-plates in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuro-inflammation 2016;13:72.

Mikrogliasolut hoidon kohteeksi hermoston rappeumasairauksissa : TREM2-signalointi keskeisenä useassa sairaudessa

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/349504/1/duo16428.pdf

Mikrogliasolut hoidon kohteeksi hermoston rappeumasairauksissa : TREM2-signalointi keskeisenä useassa sairaudessa

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto