Universidad de Zaragoza, Prensas de la Universidad
Abstract
La migración celular es fundamental para la vida y el desarrollo. Desafortunadamente, la movilidad celular también está asociada con algunas de las principales causas de morbilidad y mortalidad, incluidos los trastornos inmunitarios, esqueléticos y cardiovasculares, así como la metástasis del cáncer. Las células dependen en su capacidad para percibir y responder a estímulos externos en muchos procesos fisiológicos y patológicos (p. ej., desarrollo embrionario, angiogénesis, reparación de tejidos y progresión tumoral). El objetivo global de esta tesis doctoral fue investigar la respuesta migratoria de células individuales a señales bioquímicas y biofísicas. En particular, el enfoque de esta investigación se centró en los mecanismos que permiten a las células percibir e internalizar señales bioquímicas y biofísicas y la influencia de estos estímulos en la respuesta migratoria de las células individuales.El primer estudio tuvo como objetivo establecer una metodología para facilitar la integración de estudios teóricos con datos experimentales. Al minimizar la intervención del usuario, el sistema propuesto basado en técnicas de optimización Bayesiana gestionó de manera eficiente la calibración de los modelos in silico, que de otro modo sería tediosa y propensa a errores. Posteriormente, se construyó un modelo in silico para investigar cómo los estímulos bioquímicos y biofísicos influyen en el movimiento celular en tres dimensiones. Este modelo computacional integró algunos de los principales actores que permiten a las células percibir y responder a señales externas, que pueden actuar a diferentes escalas e interactuar entre sí. Los resultados mostraron, por un lado, que las células cambian su comportamiento migratorio en función de la pendiente de los gradientes químicos y la concentración absoluta de factores químicos (por ejemplo, factores de crecimiento) a su alrededor. Por otro lado, estos resultados revelaron que la respuesta migratoria de las células a la rigidez y densidad de la matriz depende de su fenotipo. En general, la tesis destaca la dependencia de la migración celular tridimensional al fenotipo de las células (es decir, el tamaño de su núcleo, la deformabilidad del mismo) y las propiedades del microambiente circundante (por ejemplo, el perfil químico, la rigidez de la matriz, el confinamiento).Cell migration is fundamental for life and development. Unfortunately, cell motility is also associated with some of the leading causes of morbidity and mortality, including immune, skeletal, and cardiovascular disorders as well as cancer metastasis. Cells rely on their ability to perceive and respond to external stimuli in many physiological and pathological processes (e.g., embryonic development, angiogenesis, tissue repair, and tumor progression). The global objective of this doctoral thesis was to investigate the migratory response of individual cells to biochemical and biophysical cues. In particular, the focus of this research was on the mechanisms enabling cells to perceive and internalize biochemical and biophysical cues and the influence of these stimuli on the migratory response of individual cells. The first study aimed at establishing a methodology to facilitate the integration of theoretical studies with experimental data. By minimizing user intervention, the proposed framework based on Bayesian optimization techniques efficiently handled the otherwise tedious and error-prone calibration of in silico models. Afterward, an in silico model was built to investigate how biochemical and biophysical stimuli influence three-dimensional cell motion. This computational model integrated some of the main actors enabling cells to probe and respond to external cues, which may act at different scales and interact with each other. The results showed, on the one hand, that cells change their migratory behavior based on the slope of chemical gradients and the absolute concentration of chemical factors (e.g., growth factors) around them. On the other hand, these results revealed that cells’ migratory response to matrix stiffness and density depends on their phenotype. Overall, this thesis highlights the dependence of three-dimensional cell migration on both cells’ phenotype (i.e., nucleus size, deformability) and the properties of the surrounding microenvironment (e.g., chemical profile, matrix rigidity, confinement).<br /
