Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A compressão direta é uma estratégia desejada na indústria farmacêutica, pois reduz o número de operações unitárias, o tempo de operação e aumenta a produtividade. No entanto, problemas com o escoamento e compressibilidade resultam na produção de comprimidos com propriedades fora das especificações. Este trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de uma mistura de excipientes adequada para uso em formulações de compressão direta contendo elevadas frações de materiais com baixo escoamento. Foi proposta uma mistura quaternária composta por dois diluentes [lactose monohidratada (LAC) e celulose microcristalina (MCC)], um deslizante [sílica coloidal (CS)] e um lubrificante [estearato de magnésio (MgSt)]. Em primeiro lugar, avaliou-se o tempo ótimo de mistura de cada diluente com o lubrificante, de forma a evitar problemas de sobre-mistura. Em seguida, diferentes frações de CS e rácios de LAC:MCC foram analisadas e comparados. Posteriormente, dois compostos com baixo escoamento (hidroxipropilmetilcelulose obtida por secagem por atomização - HPMC SD - e indometacina - IND) foram adicionados à mistura para avaliar o impacto no seu escoamento e compressibilidade. HPMC SD e IND foram incorporados em formulações contendo diferentes rácios de LAC e MCC e com frações constantes de CS e MgSt, a 20% e 50% para as diferentes formulações. Devido ao comportamento diferente da energia de superfície de ambas as substâncias, o impacto dos fenómenos de superfície nas propriedades reológicas foi também avaliado. Os resultados indicaram que o escoamento de HPMC SD e IND melhorou significativamente, sendo este aumento mais evidente para formulações de HPMC SD. Este comportamento foi justificado com base na diferente morfologia das partículas e no comportamento de deposição do deslizante na superfície das partículas de ambos os materiais. A partir da energia específica (SE), comportamentos contrários foram obtidos para os dois compostos devido à diferente afinidade do MgSt para cobrir HPMC SD e IND. Usando uma análise de componentes principais, foi possível correlacionar a energia superficial das partículas com o comportamento reológico e com as características dos comprimidos. Por último, foi desenvolvido um modelo preditivo, utilizando uma regressão de mínimos quadrados parciais para antecipar a compressibilidade das misturas e reduzir o número de testes necessários. Em resumo, o trabalho permitiu o desenvolvimento de uma mistura quaternária possuindo um bom escoamento e compressibilidade que poderia ser usada para incorporar elevadas frações de materiais com baixo escoamento. Adicionalmente, foi possível correlacionar os fenómenos de superfície das partículas com as propriedades reológicas e o desempenho dos comprimidos.Direct compression of tablets is a desired technology used in the pharmaceutical industry as it reduces the number of unit operations, the time of operation and increases the overall productivity. However, flowability and compressibility related problems may result in the manufacture of tablets with properties out of specifications. This work aimed at the development of a blend of excipients suitable to be used in direct compression formulations containing high fractions of materials with poor flowability. A quaternary mixture composed by two diluents [lactose monohydrate (LAC) and microcrystalline cellulose (MCC)], one glidant [colloidal silica (CS)] and one lubricant [magnesium stearate (MgSt)] was proposed. Firstly, it was evaluated the blending time of each diluent with the lubricant, in order to avoid over-mixing problems. Then, different fractions of CS and LAC:MCC ratios were analyzed and compared. Thus, two poor flowable materials (spray-dried hydroxypropyl methylcellulose - HPMC SD – and indomethacin - IND) were added to the quaternary blend in order to evaluate the impact on their flowability and compressibility. HPMC SD and IND were incorporated in formulations containing different ratios of LAC and MCC and fixed contents of CS and MgSt, at 20% and 50% to the different formulations. Due to the different surface energy behavior of both substances, the impact of surface phenomena on the rheological properties of blends was also assessed. Finally, tablets were produced and characterized. Results indicated that the flowability of HPMC SD and IND improved significantly, being more evident for HPMC SD formulations. This behavior was justified based on the different particle morphology and the deposition behavior of the glidant on the surface of both materials’ particles. From specific energy (SE), contrary behaviors were obtained for the two compounds due to the different affinity of MgSt to cover HPMC SD and IND. Using a principal component analysis, it was possible to correlate the surface energy of particles in blends with their rheological behavior and with the performance of tablets. Lastly, a predictive model was developed, using a partial least square regression to anticipate the compressibility of blends and thus to reduce the number of tests required. In summary, the work conducted allowed the development of a quaternary mixture possessing good flowability and compressibility which could be suitably used to incorporate high fractions of poor flowable materials. Furthermore, it was possible to correlate the surface phenomena of particles with rheological measurements and the performance of tablets.Com o patrocínio da Empresa Hovione Farmaciencia SA
