Mice with mottled mutation as a Menkes disease model in human.

Abstract

Miedź to śladowy pierwiastek, niezbędny do prawidłowego funkcjonowania i rozwoju organizmu. Bierze on udział w podstawowych procesach metabolicznych. Za utrzymanie homeostazy tego metalu odpowiedzialny jest skomplikowany mechanizm podlegający kontroli genetycznej, w którym kluczową rolę odgrywają ATPazy typu P. Zaburzenia w transporcie i metabolizmie miedzi są przyczyną choroby Menkesa u ludzi. Jest to choroba genetyczna, dziedziczona jako cecha recesywna, sprzężona z chromosomem X, spowodowana mutacją genu ATP7A kodującego białko ATP7A. Białko to odpowiada za prawidłowe wchłanianie miedzi w jelicie oraz jego wewnątrzkomórkowy transport do miedziozależnych enzymów. Wadliwe funkcjonowanie tego białka prowadzi do akumulacji jonów miedzi w jelicie i nerkach oraz niedoboru w pozostałych tkankach. Do głównych objawów choroby Menkesa należą: postępująca neurodegeneracja, zaburzenia w obrębie tkanki łącznej oraz charakterystycznie poskręcane włosy. Na poziomie sekwencji nukleotydów genu Atp7a myszy wykazują wysoki stopień homologii z ludzkim genem. Ponadto mutacje w locus mottled zajmowanym przez gen Atp7a u myszy prowadzą do podobnych zaburzeń metabolicznych jak u pacjentów z syndromem Menkesa. Na tej podstawie myszy mottled zostały uznane za model choroby Menkesa i są powszechnie wykorzystywane do badań nad metabolizmem miedzi, poznania patologii choroby czy opracowywania nowych metod leczenia dla ludzi.Copper is a trace element that is essential for normal functioning and development of an organism. It plays its part in basic metabolic processes. The responsibility for homeostasis of this metal is taken by an intricate mechanism that is subject to a genetic control, in which the key role is played by P-type ATPases. The reasons for occurrence of Menkes disease in humans are disorders of copper transport and metabolism. It is a genetic disease, inherited as a recessive X-linked trait, caused by the mutation of the ATP7A gene responsible for encoding the ATP7A protein. This protein is responsible for normal absorption of copper in an intestine and its intracellular transport to copper-dependent enzymes. Its dysfunction leads to accumulation of copper iones in an intestine and kidneys, and to copper deficiency in other tissues. The main symptoms of Menkes disease are progressive neurodegeneration, connective tissues disorders and ruffled hairs. At the nucleotide sequence level of Atp7a gene mice reveal a high degree of homology with human gene. Furthermore, mutations in mottled locus in mouse lead to similar metabolic disorders as in patients with Menkes syndrome. For that reason, mice with mottled mutation serve as a model of Menkes disease, and are used for researches on copper metabolism, disease pathology recognition and working on new methods of treatment for humans