Abarca García, M. E.

De la Cueva Torregrosa, I.

González García, S.

González Pérez, J. M.

Niclós Gutiérrez, J.

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DEPARTAMENTO DE QUÍMICA INORGÁNICA. UNIVERSIDAD DE GRANADA EL ÁCIDO N,N' -BIS (CARBOXlMETIL) -MESO- DJENKÓLICO: CN DlAMINOÁCIDO CON AZUFRE TIOETER y POTENCIAL DE QUELACIÓN DINUCLEANTE. De la Cueva Torregrosa, l.; Abarca García, M. E.; González Pérez, J. M.; González García, S. y Niclós Gutiérrez, J. RESUMEN El ácido N, N'-bis (carboximetil)-meso-djenkólico CH2 [SCWCH (COO-)NH2 (CH2COOH)]2 monohidrato (H4L.HP) y su clorhidrato (H4L.HCL) se aíslan con bajo rendimiento (::; 5%) de la condensación entre mesodjenkolato y bromoacetato potásicos por cambio catiónico con Amberlita IR-120(H). Datos potenciométricos de H4L.HCI = HCI tratados por el programa SUPERQUAD conducen a log �11-8.90, log �12 = 17.09, log �13= 12.57 Y log �14 = 21.45 para I = O.IM (KN03) y 298 K. Los grupos formalmente equivalentes de H4L se disocian como poco (pK4-pk3 = 0.71) o nada (p�-pkl = 0.60) interactuantes. Los espectros IH-RMN confirman el esqueleto molecular de los productos obtenidos que, en estado sólido, se caracterizan por sus espectros IR y por TG-ATD.H4L.HP pierde agua entre 60 y 1500 C. SUMMARY N,N' -bis (carboxymethil)-mexo-djenkolic acid, CH2 [SCH2CH (COO-) NH2 (CH2COOH]2' monohydrate (H4L.HP) and its monohydrocholoride (H4L.HCl) were obtained from the reaction bettwen meso-djenkolate and bromoacetate (molar ratio 1:2) by cation change with Amberlite IR-120 (H). Yield was verty low (::; 5%). Pontentiometric data of mixed H4L.HC1+Hcl soiutions teatred by SUPERQUAD program give log �II = 8.90, log �12 = 17.09, log �13 = 19.57 and log �14 = 21.45 at 298 K and I = ). l M  (KN03). The macrodissociation of the formally equivalente groups of H4L occour as wakly (pk4-P� = 0.71) or non (pk2-pkl = 0.60) interacting ones. IH-RMN, IR spectra and TG-DTA data of H4l.Hp and H4L.Hcl are discused. INTRODUCCIÓN El ácido meso-djenkólico o S,S'-metileno-bis (cisteína) (1) es un aminoácido natural con azufre tioéter que ha sido investigado en sus propiedades ácidas (1) Y en su capacidad de complejación frente a Hg (11) (2) Y cationes divalentes de Co, Ni, Zn(3), Cu(4) y de Eu(I1I)(5). Se conoce la estructura cristalina del clorhidrato de (i) Ars Pharmaceutica. Tomo XXXII, Núms.I-2-3 y 4, 1991,37-44. -38 ARS PHARMACEUTICA (6). Nuestros intentos por obtener cristales únicos de su sal de Cu(lI) han sido infructuosos por su marcada insolubilidad y por la imposibilidad de recristalización en agua y otros disolventes. Sobre esta base, consideramos de interés la preparación de su N,N' -bis-(carboximetil)-derivado(I1), del que no hemos encontrado referen­cias, como un diaminoácido con azufre tioéter con potencial de quelación dinucleante para cobre (11) y otros cationes metálicos. * + S-CH2 -CH(NH))COO-CH2 * + S-CH2-CH(NH)) COO· =1 MATERIAL Y MÉTODOS • H2N-CH2-COOH S-CH2 -CH -COO· CH2 * = 11 = H4L S-CH2 -CH -COO· H2N -CH2 -COOH Síntesis del ácido N,N' -bis(carboximetil)-meso-djendólico monohidratado (H4L.HP) y de su monocloridrato (H4L.HCI): se neutralizan 5.56 g. (40 rnmol) de BrCH2C02H en 100 mI de agua con 2.25g (40 mmol) de KOH en 100 mi de agua, manteniendo la mezcla con agitación en baño de hielo-sal y atmósfera inerte de N2. Aparte, se disuelven 5.09 g (20 rnmol) de ácido meso-djenkólico (1, Sigma) en 100 mI de agua fría conteniendo 5.61 g (100 rnmol) de KOH. La disolución así obtenida se adiciona a la anterior. Esta mezcla de reacción se prepara con agua desionizada exenta de gases y se deja reaccionar en matraz cerrado, al abrigo de la luz y a la temperatura ambiente durante 15 días. Se ajusta el pH a 6-7, con HCI 6 N, se concentra a presión reducida hasta 50 mI y se enfría en baño de hielo-sal, donde precipita KCl (subproducto) que se retira por filtración. En estas condiciones se produce la lenta separación de un polvo blanco que se filtra y, por su espectro IR y análisis elemental se identifica después como diamonoácido precursor 1. La disolu­ción se pasa por Amberlita IR-l 20 (H), en forma ácida, diluyendo con agua. La fracción ácida con reacción de cloruros positiva (y test de complejación NeT negativo) y la fracción con cloruro negativo y test de complejación positivo, ambas de unos 600 mI, se concentran por separado a presión reducida. De la primera se obtienen en nevera cristales de KCI (que se filtran) y precipitado microcristalino (acicular) de H4L.CIH (rendimiento"" 3%). De la disolución exenta de cloruro de aisló H4L.Hp como polvo blanco microcristalino (rendimiento "" 2%). Ambos productos se recristalizaron en agua desionizada y se secaron al aire. Calculado para H4L.HCI (C¡¡H¡9NpgS2CI; PM = 406.86): C 32.47, H 4.71, N 6.89; experi­mental, C 32.10, H 4.72, N 6.94. Calculado para H4L.H20 (C¡¡H20NP9S2; PM = 388.42): C 34.02, H 5.19, N 7.21; encontrado C 33. 74, H 5.02, N 7.09. Pierde agua entre 60 y 1500 C. ARS PHARMACEUTICA 39 La detenninación de las constantes de acidez se hizo con 160 datos (2.4 7 � pH � 10.99) de dos valoraciones potenciométricas de H4L.HCI 1.23 y 1.03xlO-3M adi­cionadas de HCI (V, = 50 mI) frente a KOH 0.1 M (titulada y exenta de CO2) usando el programa SUPERQUAD (7) contemplando las recomendaciones que propone la IUPAC (8). La fuerza iónica se ajustó a 0.1 M (KNOJ Las disoluciones se prepa­raron con agua exenta de gases y las valoraciones se hicieron con atmósfera de N2 y t = 25.00 0.05°C. Equipo valorador Metrohm Dosimat/665 con pH-metro Criston/ 2002 y electrodo combinado Ingold. Los espectros IR se registraron con un espectrómetro Beckman IR 4260 por la técnica del comprimido (KBr). Los espec­tros JHRMN se registraron en un equipo Bruker modelo AM300 (3OOMHz) en DP y en d6-DMSO. Las curvas de TG-ATD se obtuvieron en atmósfera de aire, con 4-5 mg de muestra en un Equipo para Análisis Ténnico Rigaku, Serie Thennoflex, con velocidad de calentamiento de 4° C/minuto. RESULTADOS y DISCUSIÓN El espectro JH-RMN de H4L.HCI en D20 (figura 1) muestra las señales que por su desplazamiento químico, multiplicidad e integración se asignan a los hidrógenos no intercambiables del esqueleto molecular del ácido N,N' -bis(carboximetil)-meso­djenkólico: ".0\0 1.20 fI L.. 1.4' 3.20 ... Figura 1.- Espectro 'H-RMN de H4L.HCI en D,O. 40 ARS PHARMACEUTICA + (C) D2N -CH2 -COOD (A) S-CH2 -CH -COO­(D) (B) CH2 (D) S-CH2-CH-COO­(A) D2N -CH2 -COOE> + (C) -La Tabla 1 muestra los datos obtenidos del citado espectro (entre paréntesis) en comparación con los que resultan en los espectros de H4L.H20 en DP y en d6-DMSO. Las diferencias en <; registradas para el ácido y su clorhidrato en el mismo disolvente (DP) se explican por el distinto grado medio de protonación del anión U' en estas disoluciones. Los grupos N-CH2-C y S-CH2-C deberían mostrarse proquirales, pero sólo se muestran como tales en D20 y en d6-DMSO, respectivamente. El corrimiento TABLA 1 Datos de los espectros 'H-RMN del ácido N,N' -bis(carboximetil)-meso-djenkólico (H4L.H20) y de su clorhidrato (H4L.HCI)*. Desplazamiento Constante de químico acoplamiento Integración Disolvente Señal Mulliplicidad (�,ppm) (J, Hz) (nº H) Asignación D20 A Doblete 3.37 (3.37)* J = 5.5 4H S-CH,-C B Singulete 3.92 (3.90) 2H S-CH,-S Ca Doblete 3.90 (3.98) J, = 16.8 2H N-CH,-C C� Doblete 3.98 (4.08) J, = 16.1 2H N'-CH,-C D Triplete 4.15 (4.27) J = 5.5 2H C-H y C'-H d.-DMSO Multiplete 2.5 Disolvente Aa Doble doblete 2.83 J, = 6.68, J, = 13.78 2 S-CH,-C A� Doblete doblete 2.98 J, = 5.34, J, = 13.73 2 S-C'H,-C C Singulete 3.37 4 2(N-CH,-C) D Triplete** 3.55 J=6 2 C-H y C'-H B Singulete 3.86 2 S-CH,-S E Señal ensanchada �5 3 6Hinter-cambiables = 3.5 H,O * Posición de las señales en el espectro de H4L.HCI ** Dos tripletes casi superpuestos ARS PHARMACEUTICA lZ. J0 .,.. ------------ ---------, II.JO �-­/ l· .¡. �l I ( 8.)1) 7.')0 � €.J.) ] I : :: i ) j /+ ;¡.O() �. · · 2.0C +I --�--_,_, ---"r-- ---,,-------r,---r, ---1 <-'.00 1.00 2.;') �.oo 4.00 5.00 6.JoJ :.(lC Vol. (cc.) Figura 2.- Valoración.potenciométrica de H.L.HCI (1.23 x 10.3) frente a KOH (O. 1M). (+) Datos experimentales (-) Curva simulada con los pk. obtenidos. 41 general de las señales al cambiar el disolvente DP por d6-DMSO, hacia campos más altos, debe atribuirse a la magnitud de las interacciones soluto-disolvente en cada caso. De esta tendencia se desvía el grupo CH2 "visagra", S-CH2-S, con la consi­guiente alteración del orden de las señales en los espectros (ABCD en Dp, ACDBE en d6-DMSO). Las señales de los grupos N-CH2-C demuestran la N,N'­bis(carboximetilación) pretendida en el ácido djenkólico. El comportamiento potenciométrico de H4L (figura 2) es el esperado para un diaminoácido tetracarboxílico con la estructura doblemente zwitteriónica, como la indicada con anterioridad (11). La especie H5L+ del mono-clorhidrato (y más aún la hipotética especia H6U+) no tiene una existencia apreciable en las disoluciones de H4L.HCI adicionadas de HCl, que se han ensayado, ya que con el uso del programa SUPERQUAD sólo resultan los valores log /3'4 = 21.45(6), log /313 = 19.57(9), log /3'2 = 17.09(3) Y log /311 = 8.90 (2), que se corresponden con pk, = 1.88, pk2 = 2.48, pk3 = 8.19 Y pk4 = 8.90 en términos de pka convencionales. El diagrama de las sucesivas disociaciones de H4L (figura 3) muestra por separado el solapamiento de las dos primeras y dos últimas etapas: H4L + 20H- � H2U- = 2 HP (equilibrio 1) H2L = 20H- � L 4· = 2HP (equilibrio 11) 42 ARS PHARMACEUTICA Figura 3.- Diagrama del % de fonnación de las especies HL (4-i) de H L (O � i � 4). ; 4 El valor de �pka para los equilibrios I y 11 es 0.60 y 0.71, respectivamente. Dado el esqueleto molecular de H4L, estas magnitudes indican que las dos primeras y dos últimas disociaciones, debidas a grupos formalmente equivalentes, son nada o poco interactuantes*. Los valores de pk3 y pk4 obtenidos para H4L son muy similares a los datos de pk. aportados por LEPORATI y cols. (1) para el diaminoácido precur­sor, ácido djenkólico (8.158 (11) y 8.958 (8) para I = 0.1 M (KCI) y 25° C). La N-N'-bis(carboximetilación) del ácido djenkólico (1) se pone también de manifiesto en el espectro IR de su derivado (11) por la presencia de bandas debidas a los modos �(O-H), �(C = O) Y �(C-O) + C;(O-H) de los grupos carboximetílicos (ausentes en el espectro del diaminoácido progenitor). Los datos de la Tabla 11 indican que H4L.H20 debe contener H4L en forma doblemente zwitteriónica estabilizada por abundantes enlaces de hidrógeno, mientras que H4L.HCI debe for­mularse como H5L+CI-, donde H5L+ es un zwitterion simple con marcada interacción -COO-... H2N< Los resultados de TG-DT A son poco significativos. El ácido H4L.H20 pierde agua entre 60 y 120° C, aunque el proceso sólo es completo a unos 150° C (calc. 4.64%, exp. 4.75%, efectos endoso a 85 y 150 oC), descomponiéndose pirolíticamente en etapas. El clorhidrato H4L.HCI (anhidro) es estable hasta los 160° C iniciando su descomposición y pirolisis (con un efecto endo. a 225 oC) que es prácticamente completa a los 550° C. * Para la disociación de dos grupos equivalentes y no interactuantes se deduce �pk - pk,-pk, = 0.60 TABLA 11 Frecuencias (cm-1) de las absorciones características y asignaciones a modos vibracionales en los espectros IR del ácido N,N'-bis(carboximetil)-meso-djenkólico monohidrato (H4L.H20) y de su clorhidrato H4L.HCI. H O O N -C -C COMPUESTO -COOH H20 H O-H O- C-S INTERPRETACIÓN ¡;(O-H) H4L.H20 �3500 (h) Il(O-H) llas,s(NH2) Il(C = O) llas(COO) Il(C-S) �3.400 2.800-2.200 1735 �1.600 630 CH2 �CH2OCH=oJ ¡;(H20) (picos a 1.720 Ils(COO) 610 H2N-CH2-C02H �1630(h) 2750,2650 Il(C-O)+ 1380 2 Y otros más +¡;(O-H) débiles) 1420 H4L.HCI 3.400 llas,s(NH2) Il(C=O) llas(COO) Il(C-S) � H2NOCH20COOJ (H5L+CL-) 2800-2200 1765 1690* 630(?) S-CH2-CH-COOH (picos a 1725 CH2 CI-2780,2600 Il(C-O)+ Ils(COO) S-CH2-CH-COO-y otros más = ¡;(O-H) 1390 H2N-CH2-COOH débiles) 1420 (h) 1415 --- - -* Grupo fuertemente interaccionado con -NH2. � -o I (') :> .¡:. � 44 ARS PHARMACEUTICA BIBLIOGRAFÍA (1) A. BRAIBANTI, E. LEPORA TI, F. DALLA VALLE Y G. MORI, Inorg. Chim. Acta, 6, pp. 395-400 (1972). (2) V. NOVAK, M. SVICEKOVA, E. DVORAKOVA y J. MAJER, Chem. Zvesti, 34, pp. 73-77 (1980). (3) F. BIGOLI, E. LEPORATI y M.A. PELLIGHELLI, J. Chem. Soc., Da1ton, 1961-1964 (1981). (4) A.e. MASSABNI, J.M.e. BUENO, A. TANCREDO, H.A. FARACH y CH. P. 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El ácido N,N’bis (Carboximetil)-Meso-Djenkolico: Cn Diaminoácido con azufre tioeter y potencial de quelación dinucleante

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