Balon, M.

Hidalgo, J.

Maestre, A.

Muñoz, M. A.

Sánchez, M.

Tejeda , P. P.

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TRABAJOS DE COLABORACION DEP ART AMENTO DE FISICOQUIMICA APLICADA Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla ESTUDIO DE LA CINETICA DE LA OXIDACION DE LA HARMINA POR PEROXODISULFATO POTASICO M.A. Muñoz, M. Balon, J. Hidalgo, A. Maestre, P.P. Tejeda y M. Sánchez RESUMEN Se ha estudiado la cinética de la reacción de oxidación del alcaloide indólico harrnina por peroxodisulfato potásico en disoluciones acuosas alcalinas. La reac­ción sigue la ecuación de velocidad: La constante K3 es independiente de la fuerza iónica y su valor a 2SoC es (4.8 ± 0.2) 10-2 M-2seg- l . . SUMMARY A study has been made on the kinetics of the harrnine oxidation by potassium peroxodisulfate in aqueous alkaline solutions. The reaction follows the rate law: Th� ra�e con�tant k.� is independent on ionic strength and it is equal to (4.8 ± 0.2) 10 2 M 2 seg 1 at 2S-o C. . INTRODUCCION . Muchos alcaloides indólicos contienen en su estructura un núcleo de ,l3-carboli­na (9H-pirido- /3,4-b/ indol) (1). Por esta razón, la química de los derivados de es­te compuesto presenta desde hace tiempo un notable interés, especialmente aque-Ars Pharmaceutica. Tomo XXVI. Núm. 2, 1985. 102 ARS PHARMACEUTICA Das reacciones relacionadas con la síntesis y elucidación de las estructuras de di­chos alcaloides (1,2). Entre estas, presentan notable interés las de oxidación, ha­biéndose utilizado diversos agentes oxidantes tales como, el agua oxigenada, per­manganato potásico y dicromató potásico. No obstante y a pesar de que las propiedades oxidantes del peroxodisulfato po­tásico son bien conocidas (3), este reactivo ha sido escasamente empleado en la oxidación de indoles. Por esta razón, hemos creído interesante realizar un estudio sistemático de la oxidación de diversos alcaloides indólicos por .este oxidante. Dentro de este proyecto de investigación, en el presente trabajo se estudia la cinética de la reacción de oxidación de la harmina por peroxodisulfato potásico. El alcaloide harmina (7-metoxi- l-metil -9H-pirido-/3,4-b/ indol) (H) es un derivado simple de la ,B-carbolina presente en la Peganum Harmala y en la Banisteria Caapi (4), usado antiguamente en medicina popular. Entre sus propiedades farmacológi­cas pueden destacarse su acción alucinógena (5), la producción de alteraciones car­diovasculares (6) y la inhibición de la monoaminooxidasa (MAO) (7). ESQUEMA I 1. 8-Carbolina 11. Harmina EXPERIMENTAL Se prepararon disoluciones patrón 1. lO-3M de harmina a partir de hidrocloruro de hamúna hidratado (ECA Chemie) directamente por pesada. Las muestras se di­solvieron en 5 cm3 de metanol, para facilitar su disolución y se diluyeron con agua destilada hasta completar un volúmen de 250 cm3 no observándose precipitación ni en ésta ni en posteriores diluciones. Los restantes reactivos fueron Merck R.A. Durante el curso de la reacción se produce una modificación del espectro UV­VIS de la harmina. Las cinéticas de la reacción se siguieron espectrofotométrica­mente llÚdiendo a diferentes tiempos de reacción las absorbancias de las mezclas reaccionantes a 240 nm, longitud de onda correspondiente a un máximo de absor­ción de la harmina. Durante gran parte del curso de la reacción, se observó un de­crecimiento de la absorbancia a esta longitud de onda, aumentando posteriormen­te de forma muy lenta al fmal de la reacción. ARS PHARMACEUTICA 103 RESULTADOS Algunas experiencias previas pusieron de manifiesto que la reacción objeto del presente estudio solo tiene lugar con velocidades apreciables en medio básico, por lo que todas las reacciones se realizaron en presencia de KOH. Las diferentes medidas cinéticas se realizaron en condiciones de pseudo-primer orden usando para ello un exceso de peroxodisulfato e hidróxido potásico. Las constantes de velocidad de pseudo-primer orden, kobs' se obtuvieron mediante un ajuste no lineal de mínimos cuadrados de los valores experimentales de absorban­cia � y.el tiempo según la ecuación: los valores de Aa, A<XJ y kobs se consideraron parámetros ajustables, obteniéndose siempre un buen acuerdo entre los valores de At experimentales y calculados a partir de la ecuación /1/ hasta al menos un gO % de reacción. Este procedimiento de cálculo dio resultados satisfactoriamente reproducibles. . En la Tabla 1 se recogen los resultados obtenidos para kobs a diferentes con­centraciones de KOH, K2S20g y harmina. Estos resultados indican que no se producen cambios significativos en kobs cuando se modifica la concentración de harmina, lo que viene a confmnar la dependencia de primer orden con respecto a este reactivo. Así mismo la reacción es de primer orden con respecto a peioxodi­sulfato. Por otra parte, estos resultados indican que existe una dependencia lineal (Fi­gura 1) entre la velocidad de reacción y la concentración de KOH. Por lo que se puede establecer la siguiente ecuación de velocidad: Los valores de las .constantes de velocidad, k3, recogidos en la Tabla 1, se h.� obtenido dividiendo las correspondientes kobs por las concentraciones del S2'0g­y Olf. El valor promedio obtenido para k3 a partir de estos resultados es (4.g ± 0.2). 10-2 M-2 seg- 1  a la temperatura de 250C. Con objeto de determinar la influencia de la fuerza iónica en la velocidad de reacción, se siguieron algllnas' reacciones en presencia de diferentes concentracio­nes de KN03 comprendidas entre 0.25 y 1.00 M. Los resultados obtenidos indi­caron que no existe influencia significativa de la fuerza iónica en kobs' Por esta razón no se indican los resultados de este estudio. Asimismo, se ha estudiado' la influencia de lit temperatura en la velocidad de reacción. Los resultados de estas experiencias se recogen en forma gráfica en la Figura 2 . . Puede apreciarse que existe una correlación plenamente satisfactoria en­tre los logaritmos de las constantes de velocidad y los inversos de las temperaturas absolutas a las que se realizaron las medidas. A partir de la pendiente y ordenada 104 ARS PHARMACEUTICA TABLA I - CONSTANTES DE VELOCIDAD DE LA REACCION DE OXIDACION DE HARMINA CON PEROXODISULFATO A 25'C. 5.0 2.5 0.50 7.28 0.048 2.5 2.5 0.50 3.83 0.051 1.0 2.5 0.50 1.42 0.047 0.75 2.5 0.50 1.01 0.045 0.50 2.5 0.50 0.70 0.047 1.0 5.0 0.50 1.36 0.045 1.0 1.0. 0.50 1.45 0.048 2.5 2.5 0.40 2.96 0.049 2.5 2.5 0.30 2.33 0.052 2.5 2.5 0.20 1.44 0.048 2.5 2.5 0.10 0.81 0.054 en el origen de esta representación lineal se obtuvieron la energía y entropía de activación de la reacción. Estas magnitudes calculadas a 2artir de k2 (exceso en hidróxido potásico /Off/ = 0.50 M) valen 56 KJ. mor1 y -2 1 u.e. respectiva­mente. DISCUSIO N  En relación con la dependencia en /Off / indicada en l a  ecuación de velocidad es interesante señalar que la harmina presenta un comportamiento ácido:base, ac­tuando el nitrógeno piridínico como centro básico. En el siguiente esquema se representa el equilibrio ácido-base de la harmina en disoluciones acuosas: ESQUEMA 11 III IV El pka de este equilibrio, determinado por nosotros a 250C en un trabajo anterior (8), fue 7.73 ± 0.02. Es evidente, por tanto, que en las condiciones de pH usadas en este trabajo, la concentración del catión harmalinium puede considerarse des­preciable. Por otra parte, si la especie neutra (IV) fuese reactiva no debería obser­varse dependencia de la velocidad de reacción con la concentración de OH-o La dependencia de primer orden obtenida experimentalmente es, por tanto, un hecho particularmente notable. .., I e .... E N o .., (/) ;o o -" 3.00 2.00 1. 00 ARS PHARMACEUTICA 105 FIGURA.-1 D�pendencia de k bs con /oH-1 a 25ºC. I = I -� I I -5 S208 = 2.5.10 M ;  Harmina ; 2.5.10 M 106 ARS PHARMACEUTICA -3.0 -3.5 -4.U 3.2 3.3 3.4 (1/T)10 ºK-1 FIGURA.-2 Dependencia de la velocidad de reacción con la temperatura. I S20; I = 1 10-2 M ;  I Harmina I 0.5 M ARS PHARMACEUTICA 107 No obstante, es interesante destacar que en medios fuertemente básicos los derivados de la f3-carbolina pueden formar anhidro-bases (2), que son apreciable­mente más básicos que las correspondientes f3-carbolinas Armit y Robinson (9), han sugerido que las estructuras de estas anhidro-bases pueden representarse como un compromiso entre las estructuras quinonoides y dipolares representadas en el siguiente esquema: ESQUE MA III H v VI En el trabajo al que nos hemos referido anteriormente sobre el comportamiento ácido-base de la harmina (8) y otros alcaloides de la Peganum Harmala, se observó que en condiciones fuertemente básicas se producían modificaciones en el espec­tro UV-VIS de la harmina que ponían de manifiesto la existencia de otras especies aparte de las indicadas en el esquema-3, en medios altamente alcalínos. Estos resultados sugieren que posiblemente en estas condiciones existan espe­cies similares a las consideradas en el caso de las anhidro-bases, a través de las cul! les tendría lugar la reacción de oxidación con peroxodisulfato. Las reacciones de oxidación de diversos derivados del indol han sido estudiadas con bastante profusión ( lO). Con peroxocompuestos como agentes oxidantes el mecanismo general de estas reacciones consiste en un ataque electrof11ico del gru­po peroxo sobre el C-3 del anillo del indol para dar lugar al intermediato (VII), que posteriormente puede experimentar reacciones de reorganización, ruptura del anillo o de acoplamiento para dar lugar a los productos finales. ESQUEMA IV (f-{R V N A R' -O-OR) H R 0):0 � ó , I N R' H VII Sobre la base de este mecanismo, la reactividad de las especies consideradas an­teriormente en medios fuertemente básicos podría explicarse considerando que la existencia de una carga negativa en el anillo indólico, tal como la existente en la 108 ARS PHARMACEUTICA especie dipolar (VI), activaría a través de resonancia este centro hacia un ataque electrofIlico. En apoyo de este mecanismo es interesante señalar que la velocidad de inter­cambio isotópico de hidrógeno en el anillo del iI).dol (11), proceso que tiene lugar en el C-3 de este anillo muestra una dependencia en /OH- / similar a la observada en la reacción objeto de nuestro estudio. Por otra parte, el hecho de que la fuerza iónica no ejerza una influencia signifi­cativa sobre la velocidad de reacción, como correspondería a una reacción entre un ión y una molécula neutra, está plenamente de acuerdo con un mecanismo co­mo el propuesto. AGRADE CIMIE NTO Los autores quieren agradecer a la Comisión Asesora de Investigación Científi­ca y Técnica la fmanciación de este trabajo. BIBLlOGRAFlA 1. KERMACK w.o. y McKAIL J .E., Heterocyclic Compounds, ed. C.R.C. : Elderfield,: Wi­ley, New York, vol. 7, 1961, pág. 237. 2 . . ABRAMOVITCH R.A. y SPENCER l.D., Advances in Heterocycles Chemistry, 3,79. (1964). 3. MINISCI F. y CITTERIO A., Acc. Chem. Res., 27,16 , (1983). 4. ALLEN, R.F. y HOLMSTEDT R., J. Phytochem., 19, 1573, (1980). 5. PENNES H.H. y HOCH P.H., Am. J. Psychi., 113,887, (1957). 6. GRAMMATICAK1S P., R. Acad. Sci., 229, 1338, (1949). 7. AARONS D.H., ROSSI G.V. y ORZECHOWSKI R.F., J. Pharm. Sci., 66,1244, (1977). 8. MAESTRE A., BALON M., MUÑOZ M.A., TEJEDA P.P., HIDALGO J. y SANCHEZ, M.; Anal. R. Acad. de Farm., en prensa. 9. ARM1ST J.W. y ROBINSON R., J. Chem. Soc., 127, 1604, (1925). 10. SUDBERG R.J., The Chemistry of lndoles, Monographs of Organic Chemistry, ed Acade­mic Press, New York-London, 1970. 11. CHALLIS B.C. y LONG F.A., J. Am. Chem. Soc., 85, 2524, (1963). 

Estudio de la cinetica de la oxidación de la harmina por peroxidisulfato potásico

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