The administration of a battery of behavioral tests along with a study of the hypothermal effects of assciations of chlorpromazine and drugs given to offset its side-effects (i.e. antiparkinsonians and tricyclic antidepressants) reveal an evident decrease in the depressant effects of chlorpromazine together with enhanced hypothermal effects.La aplicación de distintos test de conducta, así como el estudio del efecto hipotérmico en las asociaciones de clorpromazina con fármacos correctores de los efectos secundarios de la misma (antiparkinsonianos y antidepresivos tricíclicos) muestra una clara disminución del efecto depresor de la clorpromacina acompañado de un incremento en el efecto hipotérmico de la misma

Cabo , J.

Jiménez, J.

Navarro, C.

Pérez Raya, M. D.

Risco, S.

Spanish

Portal de revistas de la Universidad de Granada

DE PARTAMENTO DE FARMACOLO GIA. AREA DE PSICOBIOLO GIA UNIVERSIDAD DE GRANADA CAMBIOS INDUCIDOS EN LOS EFECTOS DE LA CLOR PROMACINA SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CUANDO ES ASOCIADA A BI PERIDENO O CLOMI PRAMINA • Navarro c., Pérez Raya, M.D.', Risco S., Cabo, J. y Jiménez J. RESUMEN La aplicación de distintos test de conducta, así como el estudio del efecto hipotérmico en las asociaciones de c1orpromazina con fármacos correctores de los efectos secundarios de la misma (antiparkinsonianos y antidepresivos tricÍ­c1icos) muestra una clara disminución del efecto depresor de la c1orpromacina acompañado de un incremento en el efecto hipotérmico de la misma. SUMMARY The administration of a battery of behavioral tests along with a study of the hypothermal effects of assciations of chlorpromazine and drugs given to offset its side-effects (i.e. antiparkinsonians and tricyclic antidepressants) re­veal an evident decrease in the depressant effects of chlorpromazine together with enhanced hypothermal effects. Key words: Clorpromacina, Biperideno, Clomipramina, Conducta, Asociacio­nes de clorpromacina. INTRODUCCION. La c1orpromacina se puede considerar como el fármaco tipo o patrón den­tro de los neurolépticos al cual se refieren las actividades de los nuevos fárma­cos activos en este sentido. Ars Pharmaceutica. Tomo XXX, Núms. 1-2, 1989. 125-132. 126 ARS PHARMACEUTICA Ahora bien, si por una parte los neurolépticos ejercen un e fecto beneficio­so en el tratamiento de múltiples disturbios mentales entre los que destaca la es quizofrenia, no podemos olvidar la serie de efectos secundarios que pueden aparecer fundamentalmente en el caso de tratamientos prolongados. Dicho efectos, entre los que destacan disturbios en el sistema extrapiramidal, que se traducen en la aparición de un Parkinson iatrogénico, así como la posibilidad , en determinados casos, de la aparición de estados depresivos en los pacientes tratados con fenotiacinas, motivan la asociación a la medicación c1orpromací­nica o relacionada, de fármacos antiparkinsonianos así como de antidepresivos tricíclicos. ? Este hecho hace que nos cuestionemos la posible modificación de la actua-ción de la c1orpromacina al ser asociada a sustancias de alguno de los dos gru­pos farmacológicos antes mencionados. MA TERIAL Y METODO.-Los animales de experimentación han sido ratas o ratones según el test aplicado. Se han utilizado ratas Wistar hembras de un peso de 175 ± 10 g, para los siguientes test: comportamiento general , reflejos condicionados e hipoter­mia. Ratones Swiss albinos de un peso de 30±2,5 g ,  se han empleado en las siguientes técnicas: test de tracción, rota-rod y curiosidad. En todos los casos se han utilizado tres lotes de 10 animales cada uno: 1) Blanco (sin tratamiento), 2) Control (tratados con c1orpromacina) y 3) Problema (tratados con la asocia­ción motivo de estudio). Dichas asociacionmes han sido: Clorpromacina + biperideno (antiparkin­sonianos) y c1orpromacina + c10mipramina (antidepresivo tricíclico). Las dosis administradas han sido: En ratas En ratones Clorpromacina sola 4 mg /Kg 6 mg /Kg (1) Clorpromacina 4 mg /Kg 6 mg/Kg + + + Biperideno 0.9 mglKg 1.3 mg /Kg (11) Clorpromacina 4 mg /Kg 6 mg /Kg + + + Clomipramina 9 mg /Kg 13 mg/Kg (11) En todos los casos los fármacos se han administrado intraperitonealmente en un volumen de 2 mI (ratas) y 0.1 mI (ratón). Los animales han sido mantenidos en ayunas durante las 24 h. anteriores al desarrollo de la experiencia, disponiendo de agua ad libitum. Para el estudio de la acción tran quilizante así como de la hipotermia se ha seguido la metodología que a continuación se describe: ARS PHARMACEUTlCA 127 A) ACCION TR ANQUILIZ ANTE. Comportamiento general. - El grado de afectación de los disti n tos paráme­tros considerados ( quietud, indiferencia, sueño , relajación muscular , ptosis parpebral , pérdida de motilidad espontánea y pasividad), se realiza por simple observación , sin mediar maniobra alguna , con la excepción de la pasividad (8) (9). Los resu ltados se expresan como siguen: Comportamiento normal (N) co­rresponde a l  animal in quieto , curioso , despierto , manteniendo abierto sus pár­pados, SI¡S músculos presentan un cierto grado de contracción y su actividad motora es la normal. Si estos parámetros se encuentran alterados , le damos la puntuación que va desde (+), valor mínimo hasta (+ + +), pasando por el va­lor intermedio (+ + ). La comparación de los resultados se ha realizado por el test de la Chi-cuadrado. Test de tracción. - Se ha realizado mediante la técnica de Courvoisier (4) ( 6). Los resultados vienen expresados por el % de animales , sobre un total de 1 0, que han superado la prueba en menos de 5 segundos. La experiencia se ha desarrollado a los 30 y 60 minutos de administrado el fármaco o asociación correspondiente. La comparación de medias se ha realizado por el método de la Chi-cuadrado. Test de la chimenea. -Se ha seguido la técnica propuesta por (13). Los resultados vienen expresados por el % de animales , sobre un total de 10, que superan la prueba en menos de 20 segundos. La comparación de me­dias se ha ralizado por el método de la Chi-cuadrado. Rota-rod. Método de Dunhara y Miya. (7) (14).- Se ha valorado la resis­tencia a la fatiga en los animales de experimentación. La fatiga viene expresada en función del número de vueltas que son capa­ces de resistir los animales. Los resultados están expresados por el % de varia­ción en e l  número de vueltas que resisten durante el tiempo que dura la expe­riencia. La comparación de medias se ha realizado por Análisis de la varianza. Reflejos condicionados. - Se ha seguido el método de la rata trepadora o reacción condicionada de fuga , propuesto por Raynaud (10). Los resultados vienen expresados en el % de animales, sobre un total de 1 0, que presentan abolición de reflejos condicionados en los tiempos que se indican. La comparación de medias se ha realizado por la Chi-cuadrado. Test de la curiosidad. - Se ha seguido el método descrito por Boisier y Si­mon (3). Los resultados se expresan por el % de disminución de la curiosidad a los 30 y 60 minutos del comienzo de la experiencia. La comparación de medias se ha efectuado mediante el análisis de la varianza. Potenciación del sueño barbitúrico. -Se ha cronometrado el tiempo de sue­ño que inducen los fármacos objeto de estudio cuando previamente se ha ad­ministrado un barbitúrico ( Pentobarbital sódico) (12). 128 ARS PHARMACEUTlCA Los resultados vienen expresados por el % de potenciación del sueño que induce el barbitúrico, calculado por la fórmula: TFB - Te % P.S.B. + ___ _ X 1 0 0  siendo: TFB= Tiempo medio del sueño inducido por el barbitúrico cuando se ha administrado previamente el fármaco o asociación motivo del estudio. TB= Tiempo medio del sueño inducido por la administración del barbitúrico. La comparación de medias se ha realizado mediante el análisis de la va­rianza. B) ACCION HI POTERMICA Se ha seguido la técnica descrita por Colot ( 2) ( 5). Los resultados se expresan por la disminución de la temperatura rectal, en los animales de experimentación, a lo largo de las 6 horas que dura la ex­periencia. La comparación de estos resultados se ha llevado a cabo mediante el análisis de la varianza. RESULTADOS a) Comportamiento genera/.- Como se aprecia en la Tabla 1, las dos aso­ciaciones estudiadas presentan diferencias significativas en todos los paráme­tros considerados al compararlos con la dosis de fármaco patrón. b) Test de tracción.-Los resultados obtenidos en el test de tracción (Tabla 11) ponen de manifiesto que la asociación Clorpromacina + bit>. erideno ( 6  mg/ Kg + 0,13 mg/Kg) presenta diferencias significativas respecto a la actuación de la Clorpromacina ( 6  mg/Kg) a los 30 y 60 mino de su administración. La asociación Clorpromacina + Clomipramina solo presenta diferencias significativas a los 60 mino En ambas asociaciones se observa una disminución del efecto producido por el fármaco patrón (Clorpromacina a 6 mg/Kg) de una manera significativa. c) Test de la chimenea.- Frente a esta técnica sólo se aprecian diferencias significativas respecto a los resultados obtenidos con el fármaco patrón en la asociación Clorpromacina + biperideno a los 60 mino de su administración; ob­servándose en este caso una disminución del efecto depresor mostrado por la clorpromacina. (Tabla 111). d) Rota-rod. - Al asociar biperideno a la clorpromacina (Tabla IV) vemos que en las tres primeras horas de la administración provoca una disminución del efecto depresor de la clorpromacina. Disminución que a partir de la 4.a hora lo anula totalmente. La asociación Clorpromacina + Clomipramina se muestra con un efecto depresor menor que la clorpromacina sola a lo largo de toda la experiencia. e) Reflejos condicionados.- (Tabla IV). La asociación clorpromacina + bi-ARS PHARMACEUTICA 1 29  TABLA I Comportamiento general. Fármacos Quietud Indiferencia Sueño Relajación Ptosis Ausencia Pasividad Pérdiaa de muscular parpebral movimiento actividad espontánea N N N N N N N N Blanco -( OIT O) ( 0/10) ( 0/ 1 0) ( 0/ 1 0) ( 0/ 1 0) ( 0/ 1 0) ( 0/ 1 0) ( 0/10) + +  + +  + +  + +  + +  + +  + +  + +  Clorpromazina ( 1 0/ 1 0) ( 1 0/10) ( 1 0/ 1 0) ( 1 0/ 1 0) ( 1 0/10) ( 1 0/10) ( 1 0/ 1 0) ( 1 0/ 1 0) . Clorpromazina N N N N N N N N + (0110)*** (0110)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** Biperideno Clorpromazina N N N N N N N N + (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** (0/10)*** Oomipramina ( 1) Número de animales sobre un total de diez, que se comportan igual que con la clorpromazina. * p<O,l **p<0,05 ***p<O ,Ol. TABLA 11 TEST DE TRACCION. Número de animales sobre un total de 1 0, que supe­ran el test en un tiempo inferior a 5 segundos. Fármacos Blanco Clorpromazina Clorpromazina + Biperideno Clorpromazina + clomipramina 1 p<O. l **p<0.05 ***p<O.0 1 TABLA III 30 mino ( 1 0/10) ( 5/ 1 0) ( 9/ 1 0) ( 8/10) 60 mino ( 1 0/10) ( 2/10) ( 1 0/1 0)** ( 711 0)* TEST DE LA C HIMENEA. Número de animales sobre un total de 1 0, que superan el test en un tiempo in ferior a 20 segundos. Fármacos Blanco Clorpromazina Clorpromazina + Biperideno Clorpromazina + clomipramina 1 p<O. l **p<0 . 05 ***p<O. 0 1  30 min. ( 1 0/1 0) ( 6/10) ( 7/10) ( 6/10) 60 min. ( 1 0/10) ( 0/10) ( 7/ 1 0)*** (111 0)* 130 ARS PHARMACEUTICA TABLA I V  ROTAROD. Porcentaje de variación en el número de vueltas durante el tiera­(JO' que' dlrnr Í3' experrérrcrá: Fármacos 30 min 1 h. 2h  3h 4h 5 h  6h Blanco 0 %  0 %  0 %  ' 0 % 0 %  0 %  0 %  C1orpromazina 99,2 % 99.1% 99,7% 99,7% 99,6% 99,1 % 98,3 % C1orpromazina + Biperideno 44, 1%* 22,5%** 60,5%*** -59,4%*** -0,56% .*, 2,26%'*' -30,9% •• * C1orpromazin + Clomipramina 84.7%*** 78,1%*** 62,4%*** 68,5%** 62,7%* 56,9% *** 5,44%*'* 1 p<O.1 **p<0.05 ***p<O.OI TABLA V RE FLEJOS CONDICIONADOS.- Número de animales sobre un total de 1 0, que presentan abolición del re flejo concidionado. Fármacos 1h 2 h  3 h  4h 5h 6h Blanco ( 0/ 1 0) ( 0/10) ( 0/10) ( 0/ 1 0) ( 011 0) ( 0/ 1 0) Clorpromazina ( 5/10) ( 8/ 1 0) ( 8/ 1 0) ( 1 0/10) ( 8/ 1 0) ( 8/1 0) Clorpromazina + (0/10)** (0/10)*** (0/10***) (0/10)*** (0/10)*** (0/10)* * * Biperideno C1orpromazina + (0/10)** (0/10)*** (2/ 10**) (5/ 10)' * (0/10)*** (0/10)*** Clomipramina * p<O,l ** p<0,05 *** p<O,Ol. perideno (4 mglKg + 0,9 mg/Kg) no muestra abolición de los re flejos condicio­nados a lo largo de la experiencia, a di ferencia de lo que ocurre con el fármaco patrón. La asociación clorpromacina + clomipramina (4 mg/Kg + 9 mg/Kg) solo muestra abolición de re flejos a la 3. 3 y 4.3 hora del comienzo de la experiencia, provocando una disminución del e fecto depresor del fármaco. f) Test de la curiosidad. - Como se aprecia en la Tabla VI, sólo la asocia-130 ARS PHARMACEUTICA TABLA IV  ROTAROD. Porcentaje de variación en e l  número de vueltas durante el tiem­po que dura la experiencia. Fármacos 30 min 1 h. 2h  3 h  4h 5 h  6h Blanco 0 %  0 %  0 %  0 %  0 %  0 %  0 %  C1 orpr omazi na 99,2 % 99.1 % 99,7% 99,7% 99,6% 99,1 % 98,3 % Clorpromazina + Biperideno 44,1%' 22,5%" 60,5%'0'. 59,4% o •• -0,56%*" 2,26%**' -30,9%*** Clorpromazin + Clomipramina 84.7%'" 78,1%*** 62,4%'** 68,5% o. 62,7%' 56,9%0" 5,44%"0 l p<O.l ··p<0.05 '··p<O.Ol TABLA V REFLEJOS CONDICIONADOS.- Número de animales sobre un total de 1 0, que presentan abolición del reflejo concidionado. Fármacos 1 h 2h  3h 4h 5 h  6h Blanco (0/1 0) (0/1 0) ( 0/1 0) ( 0/10) (0/1 0) ( 0/1 0) C1orpromazina (5/1 0) (8/1 0) (8/10) (1 0/10) (8/1 0) (8/1 0) Clorpromazina + (0110)** (0/10)**' (O/lO' * *) (0/10)**' (0/10)'" (0/10)*" Biperideno Cl orpr omazi na + (0/10)" (0/10)**' (2/10'*) (5/10)" (0/10)*** (0110)*** C1 0mi pr ami na • p<O,l •• p<0,05 ••• p<O,Ol. perideno ( 4  mg /Kg + 0,9 mg /Kg) no muestra abolición de los reflejos condicio­nados a lo largo de la experiencia , a diferencia de lo que ocurre con el fármaco patrón. La asociación c1orpromacina + c10mipramina ( 4  mg lKg + 9 rng lKg) solo muestra abolición de reflejos a la 3." y 4.3 hora del comienzo de la experiencia, provocando una disminución del efecto depresor del fármaco. f) Test de la curiosidad.-Como se aprecia en la Tabla VI, sólo la asocia-ARS PHARMACEUTICA 131 TABLA VI TES T DE LA CURIOSIDAD.- Porcentaje de disminución de la curiosidad a los 30 y 60 mino tras la administración de los fármacos. Fármacos Blanco Clorpromazina Clorpromazina + Biperideno Clorpromazin + Clomipramina * p<O,1 ** p<0,05 *** p<O,O l. TABLA VII 30 min. 60 mino 0 %  0 %  47,5 % 67,8% 32,3 % 52,5 % 46,5 % 18,6%** PO TENCIALIZACION DEL SUEÑO BARBI TURICO.- Porcentaje de po­tencialización del sueño barbitúrico. Fármacos Blanco Clorpromazina Clorpromazina + Biperideno Clorpromazina + Clomipramina * p<O,1 ** p<0,05 *** p<O,Ol. TABLA VIII % BS o 78,7 70,8 55,1 ** HI PO TERMIA.- Porcentaje de disminución de la temperatura corporal tras la administración de los fármacos. Fármacos 1 h 2h 3 h  4h 5h 6h Blanco 0 %  0 %  0 %  0 %  0 %  0 %  Clorpromazina 2,28% 2,48% 2,02% 1 ,705% 0,72% 0,66% Clorpromazina + 4,65 %* 2,1 4% 1,5 %  1,37% 1,37% 0,71 % Biperideno Cl orpr omazi na + 5,68%*** 3,58% 3,1 2% 2,99% 2,54%* 1,49% Clomipramina * p<O,l ** p<0,05 *** p<O,O l. 132 ARS PHARMACEUTICA ción clorpromacina + clomipramina, a los 60 min., presenta diferencia con re­lación a la clorpromacina, observándose una disminución del efecto depresor mostrado por este fármaco cuando se administró en solitario. g) Potem;iación del sueño barbitúrico. - De las asociaciones ensayadas, la clorpromacina + clomipramina (6  mg/ Kg + 1,3 mg /Kg) es la que presenta di­ferencias significativas respecto al fármaco patrón, produciéndose una disminu­ción de la potencialización del sueño barbitúrico. ( Tabla VII). h) Acción hipotérmica. - Las dos asociaciones estudiadas provocan, a los 60 mino de comenzada la experiencia, un aumento de la acción hipotérmjca de la clorpromacina. A lo largo del resto de �a experiencia, las dos asociaciones muestran una acción similar a la del fármaco patrón, si exceptuamos la hipoter­mia producida por la asociación clopromacina + clomipramina a la 5. a h. de la experiencia. ( Tabla VIII). DISCUSION GENERAL. La administración conjunta tanto de clopromacina + biperideno como de clorpromacina + clomipramina ha dado como resultado una clara disminución del efecto depresor mostrado por la clorpromacina en solitario. En efecto, así se desprende de la consideración de los resultados obtenidos en la ejecución de los test correspondientes a: comportamiento general, trac­ción y chimenea, medida de la resistencia a la fatiga (rota-rod) e incluso en la abolición de los reflejos condicionados en el cual se observa la persistencia del reflejo de huida cuando la clorpromacina se administra asociada tanto al bipe­rideno como a la clomipramina, siendo en este sentido el biperideno más activo que la clomipramina. En lo relativo a la potencialización del sueño inducido por barbitúricos, la asociación a la clorpromacina del biperideno no modifica el efecto de la clor­promacina administrada en solitario; sin embargo dicho efecto es menor cuan­do lo que se asocia a la clorpromacina es la clomipramina. Semejantes comportamientos se observan en relación a la disminución de la curiosidad. Si bien en todos los test anteriormente considerados, la asociación a la clorpromacina de biperideno o de clomipramina provoca una disminución del efecto depresor de la clorpromacina, en lo referente a la acción hipotérmica se observa un incremento de la misma. 

Cambios inducidos en los efectos de la clorpromacina sobre el sistema nervioso central cuando es asociada a Biperideno o Clomipramina

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