The preferabie stability of E and Z configuration in 1-aryl(alkyl)-4-hydroxyiminomethylimidazole and 1-aryl(alkyl) -2-benzilthio-4-hydroxyiminomethylimidazole is studied theoretically.Se realiza una discusión teórica sobre la estabilidad de las formas E y Z de 1-aril(alquil)-4-hidroximinometilimidazol y 1-aril(alquil)- 2-benciltio-4-hidroximinometilimidazol

Jesús Sáenz de Buruaga Lerena

M. Mar Herrador del Pino

Ars Pharmaceutica (Internet)

Spanish

Se realiza una discusión teórica sobre la estabilidad de las formas E y Z de 1-aril(alquil)-4hidroximinometilimidazol y 1-aril(alquil)- 2-benciltio-4-hidroximinometilimidazol.The preferabie stability of E and Z configuration in l -aryl(alkyl)-4-hydroxyiminomethylimidazole and l-ary I( lilky 1) -2 -b enzilthio-4-hydroxyiminomethylimida zole is studied theoretically

Herrador Del Pino, María Del Mar

Saenz de Buruaga Lerena, J.

Repositorio Institucional Universidad de Granada

DEPARTAMENTO DE QUIMICA FARMACEUTICA. FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD DE GRANADA DISCUSION TEORICA SOBRE LA ESTABILIDAD DE LOS ISOMEROS E y Z DE 4-HIDROXIMINOMETILIMIDAZOL DERIVADOS M. MAR HERRADOR DEL PINO Y JESUS SAENZ DE BURUAGA LERENA RESUMEN Se realiza una discusión teórica sobre la estabilidad de las formas E y Z de l-aril (alquil)-4-hidroximinometilimidazol y l -aril(alquil)- 2-benciltio-4-hidroximino­metilimidazol. SUMMARY The preferabie stability of E and Z configuration in l -aryl(alkyl)-4-hydroxyi­minomethylimidazole and l-ary I( lilky 1) -2 -b enzilthio-4-hydroxyiminomethylimida­zole is studied theoretically. La reacción de los aldehidos con hidroxilamina se ha estudiado extensamente, desde el punto de vista cinético, menos desde el pun­to de vista termodinámico y muy poco la estereoquímica de la reac­ción. Desde los trabajos de Hantzsh (1-2) no hemos encontrado ninguna explicación teórica sobre las cantidades relativas que se pueden formar de los isómeros E y Z. La teoría de Hantzsh es muy simple: Ars Pharmaceutica. Tomo XXIV. Núm. 2, 1983 170 ARS PHARMACEUTlCA si R, debido a los efectos inductivos o conjugativos (+Is o +Ms), tiene alta densidad electrónica, repele al OH (grupo electronegativo) y por 10 tanto, el compuesto más estable es la forma E. Sin �mbargo, si debido a los efectos -Is o - Ms presenta defecto e1ctrónico (carga positiva neta), interaccionará favorablemente con el grupo hidróxilo, siendo la forma Z, la más estable. . En realidad, esta teoría debe ser válida, pero no ha contado con varios factores que enumeramos a continuación. Una reacción que se basa en la estabilidad de los productos finales debe, necesariamente, tener control termodinámico. En el medio de reacción que hemos empleado para nuestras preparaciones (neutro o ligeramente alcalino) las a1doximas forma­das no se hidrolizan. Hecha esta salvedad, tendríamos que aplicar la teoría de Hantzsh no a los productos finales, sino a los intermedios. La formación de oximas es una reacción en dos etapas: en la primera etapa o etapa de adición se forma una carbino10ximina, por 10 general inestable, que pierde una molécula, de agua en una segun­da etapa o etapa de deshidratación, obteniéndose el derivado oximí­nico. La etapa determinante de la cinética de R........ + H ........ N-OH __ R'-C-",OH --R ........ C=NOH + H20 R"/C =0 H"/ -- R"/ ........ N -OH --- R/ I H la reacción es la segunda a pH neutro o básico. El intermedio de la reacción es similar al de la formación de ole finas por el mecanismo E2, aunque no se excluye el E¡cB. En una reacción de deshidratación E2, el hidrógeno y el grupo hidróxilo han de eliminarse simultáneamente, por 10 que en el esta­do intermedio han de encontrarse en posición antiperip1anar. Los dos posibles estados intermedios, en proyección de New­man, son los siguientes: rKOH HO� R�H R�H H H ARS PHARMACEUTICA 171 El intermedio de la izquierda es precursor del isómero E, mien­tras que el de la derecha es precursor del isómero Z. En el caso poco probable de que la eliminación pudiese ser E¡cB podría ocurrir una cis eliminación, cuyos estados intermedios, para los isómeros E y Z, serían respectivamente y En los estados intermedios que hemos propuesto, tanto si se trata de una eliminación E2 como de una E¡cB, para que se forme el isómero Z ha de haber atracción efectiva entre el grupo hidróxilo oximínico y el radical, y repulsión si se forma el isómero E. De esta manera, la teoría simple de Hantzsh será válida tanto si el control de la reacción es cinético como si es termodinámico. Aparte de la atracción elctrostática, hemos de considerar otros dos factores: el factor estérico y la posibilidad de formación de en­laces de hidrógeno. Si R no posee ningún tipo de efecto electrostático notable, el factor esté rico favorecerá, siempre, la formación del isómero E, pero en este primer tipo de reacción que estudiamos, el factor estérico no es importante. Sin embargo, la formación de enlaces de hidrógeno es muy probable y será factor determinante de la estereoquímica en la mayor parte de nuestras reacciones. Los sustratos de nuestras síntesis han sido compuestos imida­zólicos, en los cuales existe la posibilidad de formación de enlaces de hidrógeno. En los posibles estados intermedios de la eliminación E2 o de la E¡cB existirá la misma posibilidad de interacción entre el par bá­sico del imidazol y el hidrógeno del grupo oximínico. Por lo que respecta a las propiedades electrostáticas de los imidazoles, éstos presentan densidad de carga negativa y consecuen­temente, deben repeler al grupo OH de la oxima. En la tabla 1 se recogen las cargas efectivas para un imidazol sin tautomeria en el estado fundamental, en el anión y en el catión (3-4). 172 ARS PHARMACEUTICA En el imidazol hay un nitrógeno donador de electrones, mien­tras que el otro es aceptar; podíamos considerar que el efecto de uno anularía el efecto del otro. No ocurre así, ya que, la carga que cede el donador no se la lleva totalmente el otro nitrógeno, sino que se reparte, también� a los carbonos del anillo. El sistema en total tiene en el campo 1t una alta densidad electrónica. En el campo a, no es­tudiado en la tabla 1, nos encontramos con un nitrógeno que tiene un par no enlazante. Tanto el efecto en el campo 7r como el par solitario a repelen al grupo negativo OH, de, esta manera, el compuesto que se debiera formar sería el isómero E. En el resumen de datos experimentales expuesto en la tabla 11, observamos que cuando el imidazol no tiene sustituido el C(2), el isómero preferente es el E, mientras que si este carbono posee un grupo benciltio, el compuesto mayoritario es el isómero Z.' La obten­ción de este último debe estar relacionada con la formación de en­lace de hidrógeno entre el N(3) del imidazol y el hidrógeno del grupo oximínico. Debemos hallarnos en casos, donde la repulsión electrostá­tica entre el imidazol y el OH y la formación de enlaces de hidrógeno presenten efectos cuantitativos de magnitud similar. Sabemos que para una reacción donde K = 4,5, LlG = 1 Kcal./mol y para K = 10, LlG = 1,6 Kcal./mol, para la temperatura a la que hemos llevado a cabo las reacciones. La facilidad de formación de enlace de hidrógeno depende de la basidad del N(3) imidazólico y ésta de la carga electrónica total de dicho centro. Esta carga aumenta con los efectos inductivos y conjugativos adecuados. A la vista de la tabla 11, podemos decir «a posteriori» que los efectos + Ms de los grupos p-etoxifenilo,.p-meto­xifenilo y p-tolilo sobre el N(I) imidazólico debieran aumentar, aunque poco, la densidad electrónica del N(3), pero la formación de enlace de hidrógeno no llega a compensar el efecto repulsivo entre el imidazol y el grupo hidróxilo. El grupo fenilo sobre el N(1) no presenta efecto + Ms, sino el contrario, de esta manera disminuye la carga sobre el N(3), pero también, debe disminuir al mismo tiempo la repulsión sustrato-hidróxilo y de ahí, que se obtengan similares resultados que en los casos anteriores. Cuando los grupos son etilo y alilo, el efecto es +Is en ambos casos. Este efecto disminuye con la distancia y por lo tanto, debe afectar poco al N(3), sin embargo, la carga total del sistema y con-ARS PHARMACEUTICA 173 secuentemente, la repulsión debe permanecer la misma o aumentar ligeramente. Cuando existe un grupo benciltio en la posición 2 del imidazol, el efecto +Ms debe aumentar, sensiblemente, la carga sobre el N(3), de ahí que la formación de enlace de hidrógeno prevalezca sobre la repulsión sustrato-hidróxilo. Como hemos hecho constar, toda esta discusión ha sido «a posteriori» . Con la teoría de la mesomeria podemos postular: . á) Probabilidad pequeña de que se origine la forma mesó­mera 1, por tanto, habrá poco aumento de la basicidad en N(3)�' b) En la forma mesómera 11, el N(l) es donador al grupo fenilo, disminuyendo la donación a N(3), pero también, disminuye la carga total del imidazol. c) En la forma mesómera 111, el efecto-inductivo +Is de CH2-R llega muy debilitado a N(3). Sin embargo, es sensible en N(l) y por 10 tanto, puede compensar su carga efectiva po­sitiva, de modo que en total, el grupo sea más negativo. 11 III Cuando el grupo benciltio se halla en la posición 2, el efecto +Ms va, preferentemente, a aumentar la carga de N(3). 174 ARS PHARMACEUTlCA A la misma conclusión podíamos haber llegado con la solución de orbitales moleculares (Tabla 1). En el cálculo correspondiente al anión, las posiciones que aumentan de carga son, también, 2,3 y 5, aparte de que N(1) sigue teniendo carga efectiva positiva, aunque de menor magnitud. Hay un dato en la tabla Il, el correspondiente al compuesto 8, que no es explicado en esta discusión. En realidad, debiera compor­tarse como el compuesto 7. Ya hemos dicho anteriormente, que la diferencia de energía entre una reacción a la temperatura de ebulli­ción del etanol (78°), donde K = 4,5 y 10 es 0,6 Kcal./mol. Si se tiene en cuenta que puede haber una pequeña diferencia en la solvatación entre uno y otro compuesto, una diferencia de dos unidades de en­tropia (u e) será suficiente para explicar la aparición del isómero E. Cargas efectivas q¡ q2 q3 q4 qs Compuesto 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 TABLA 1 Estado fundamental R p-EtOPh-p-MeOPh-p-MePh-Ph-Et-Alilo p-EtOPh-p-MeOPh-p-MePh-Ph-Et-Alilo + 0,510 - 0,029 - 0,334 + 0,041 - 0,188 TABLA II R' H H H H H H PhCH2S-PhCH2S-PhCH2S-PhCH2S-_ PhCH2S-PhCH2S-Anión + 0,259 - 0,449 - 0,445 + 0,026 - 0,392 Isómero E 86,5 87,0 76,75 70,5 100 100 18,0 Catión + 0,555 + 0,278 - 0,317 + 0,308 + 0.177 !somero Z 13,5 13,0 23,25 29,5 100 82,0 100 100 100 100 ARS PHARMACEUTICA 175 AGRADECIMIENTOS Queremos dar las gracias al Dr. D. Miguel Mergarejo, Profe­sor Adjunto Numerario del Departamento Interfacultativo de Quí­mica Orgánica de la Universidad de Granada, por la colaboración prestada. BIBLIOGRAFIA 1. HANTZSH, Chem. Ber., 24, 13 (1891); 25, 2.164 (1892). 2. HANTZSH )/ LUCAS, Chem. Ber., 28, 744 (1895). 3. MERGAREJO, M. Y FRAGA, S., Theoret. Chim. Acta (Berlín), 17, 60 (1970). 4. FRAGA, S. y MERGAREJO, M., T. C.-6.907, Alberta (1969). 

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