Universidad de Zaragoza, Prensas de la Universidad
Abstract
Hasta la fecha, el trasplante de hígado es la única opción disponible para pacientes con enfermedad hepática terminal. El problema es la gran falta de órganos para trasplante. Por lo tanto, nuevas terapias emergentes, como la medicina regenerativa y la bioingeniería de órganos, esperan resolver este problema de escasez. Sin embargo, hasta la fecha nadie ha podido generar hígados de bioingeniería que puedan ser trasplantados con éxito, debido a la falta de permeabilidad vascular lo que conduce a trombosis en el animal receptor. Por lo tanto, el objetivo principal de esta tesis era el de generar una vasculatura ensamblada in vitro que fuera estable y funcional. Paralelamente, también hemos trabajado en la creación de un modelo animal de regeneración hepática, en el que las piezas de bioingeniería revascularizadas pueden ser trasplantados. Además, en colaboración con el grupo de investigación del Dr. Bart Spee y del Dr. Hans Clevers de la Universidad de Utrecht, probamos a sembrar hepatocitos derivados de células somáticas y células madre hepáticas adultas Lgr5 + en ECM descelularizada hepática, mejorando su destino y función hepática cuando se siembran en estos scaffolds. Esto puede permitir la posibilidad de obtener una fuente de células hepáticas que se puede expandir para obtener los grandes números requeridos para la bioingeniería de órganos, aumentando la complejidad estructural y anatómica de nuestros hígados de bioingeniería. En resumen, estos resultados pueden proporcionar las herramientas necesarias (una vasculatura funcional estable, una nueva fuente de hepatocitos y un modelo animal para trasplante) para generar hígados de bioingeniería adecuados para su futura traslación a la clínica.To date, liver transplantation is the only available option for patients with terminal liver disease. The problem is the huge lack of organs for transplantation. Therefore, new emerging therapies such as regenerative medicine and organ bioengineering present hope to solve this problem of organ shortage. However, to date no one has been able to generate bioengineered livers that can successfully be transplanted, due to lack of vascular patency in these bioengineered organs, leading to thrombosis in the receptor animal. Thus, the main objective of this thesis was to generate an in vitro assembled vasculature that was stable and functional. In parallel, we have also worked on the creation of an animal model of liver regeneration, in which the revascularized bioengineering grafts can be transplanted. In addition, in collaboration with the research group of Dr. Bart Spee and Dr. Hans Clevers from the University of Utrecht, we tested seeding hepatocytes derived from somatic cells and Lgr5+ adult liver stem cells in liver decellularized ECM, enhancing their hepatic fate and function when seeded in these scaffolds. This may allow the possibility of obtaining a source of hepatic cells which can be expanded into the large numbers required for organ bioengineering, increasing the structural and anatomical complexity of our bioengineering livers. In summary, these results can provide the necessary tools (stable functional vasculature, a novel source of hepatocytes and an animal model for transplantation) to generate bioengineered livers suitable for future translation into the clinic.<br /
