Development of new synthetic methodologies for accessing heterocyclic molecules and evaluation of their biological properties in cancer and neurodegenerative diseases

Abstract

Les hétérocycles constituent une grande famille de composés organiques possédant un grand intérêt biologique et industriel. Afin d’obtenir des structures hétérocycliques variées et élargir leur domaine d’application, le développement de nouvelles approches synthétiques efficaces est devenu un défi important dans les laboratoires de recherche. Le travail présenté dans ce mémoire s'inscrit dans cette perspective et aborde de nouvelles méthodologies efficaces et durables pour accéder aux molécules hétérocycliques à visée thérapeutique. Dans une première partie, une méthodologie basée sur un réarrangement dioxa-[1,3]-sigmatropique [3,3] assisté par irradiations micro-ondes a permis d’élargir le scope en carbamates allyliques linéaires et d’aboutir par la suite aux dérivés d’oxazinanedione. Dans une deuxième partie, un réarrangement sigmatropique [3,3] d’allyle cyanate/isocyanate a été appliqué aux carbamates allyliques pour accéder aux dérivés d’imidazolidinedione. Enfin, la synthèse des dérivés 2-alkyl et 2-arylimidazolones, inspirés du produit naturel la leucettamine B, est exposée dans ce manuscrit. Elle met en jeu une stratégie synthétique multicomposant assistée par micro-ondes. Les dérivés d’imidazolone obtenus ont montré des activités anticancéreuses intéressantes contre les lignées cellulaires MCF-7 et HepG2. De même, ils ont montré un effet thérapeutique potentiel sur un modèle de maladie d’Alzheimer induit aux poissons zèbre.Heterocycles constitute an important family of organic compounds having a great biological and industrial interest. In order to obtain various heterocyclic structures and widen their field of application, the development of new effective synthetic approaches has become an important challenge in research laboratories.The work presented in this thesis is within this perspective and highlights new efficient and sustainable methodologies for accessing bioactive heterocyclic molecules. In a first part, a methodology based on a [1,3]-dioxa-[3,3]-sigmatropic rearrangement assisted by microwave irradiations made it possible to extend the scope of linear allylic carbamates and subsequently to lead to oxazinanedione derivatives. In a second part, an allyl cyanate/isocyanate [3,3]-sigmatropic rearrangement was applied to allylic carbamates to access imidazolidinedione derivatives. Finally, the synthesis of 2-alkyl and 2-arylimidazolone derivatives, inspired by the natural product leucettamine B, is presented in this manuscript. It involves a microwave-assisted multicomponent synthetic strategy. The obtained imidazolone derivatives showed interesting anticancer activities against the MCF-7 and HepG2 cell lines. Likewise, they have shown a potential therapeutic effect against an induced model of Alzheimer's disease in zebrafish