Pharmacokinetic and therapeutic drug monitoring of colistin

Abstract

La colistine est un antibiotique utilisé en dernier recours dans les infections à bacilles gram négatifs multirésistants. Elle est administrée sous la forme de sa prodrogue, le colistiméthate sodique (CMS). Bien que les données disponibles sur cet antibiotique aient largement augmenté depuis l’apparition des dosages du CMS et de la colistine par méthode séparative couplée à un détecteur, les disparités entre les études perdurent, les mécanismes pharmacocinétiques impliqués ne sont pas tous élucidés et les données manquent quant à l’optimisation de l’utilisation de cet antibiotique.Cette thèse a permis de :1- Vérifier que les dosages de CMS et colistine réalisés dans différents centres européens étaient conformes et homogènes via la réalisation d’une étude de cross-validation multicentrique. 2- Mettre en évidence l’ampleur de la variabilité interindividuelle des concentrations moyennes à l’équilibre en colistine et montrer que cette variabilité était essentiellement due à la clairance de la colistine. 3- Montrer les difficultés de la mise en place d’une optimisation posologique précoce du CMS par analyse bayésienne.4- Evaluer l’impact pharmacocinétique d’une administration du CMS en une seule injection journalière.5- Etudier la pharmacocinétique du CMS et de la colistine après administration par voie intraveineuse et nébulisée de CMS chez les patients souffrant de mucoviscidose. 6- Suggérer une augmentation de la posologie de la colistine en pédiatrie.Ces travaux ont permis d’accroître les connaissances sur la pharmacocinétique de la colistine et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de contribuer à l’amélioration de la prise en charge des patients.Colistin is an antibiotic used as a last resort in infections caused by multiresistant gram negative bacteria. It is administered as a prodrug, colistin methanesulfonate (CMS). Although data concerning this antibiotic are growing since CMS and colistin quantification is realized by a separative method coupled to a detector, some differences are still present between studies, the pharmacokinetic mechanisms involved are not yet totally elucidatedand there is a lack of data concerning the optimization of its use. In this thesis we:1- Check that CMS and colistin dosages realized in different centers in Europe were compliant and homogenous with a multicentric cross validation study.2- Highlight the inter individual variability of the steady state average concentrations of colistin and show that it is mostly associated to colistin clearance.3- Show the difficulties of an early adaptation of CMS dose regimen by bayesian analysis.4- Evaluate the pharmacokinetic impact of intravenous administration of CMS once daily.5- Study CMS and colistin pharmacokinetic after iv and nebulized administration of CMS in cystic fibrosis patients. 6- Suggest an increase of CMS dosing regimen recommended in children.Overall, this work brings PK understanding of colistin and suggests new therapeutic strategies, particularly in cystic fibrosis patients and in children. This work should contribute to improve patient care in infection caused by multiresistant bacteria