Novel targeted delivery systems through non-covalent assemblies of antibody-oligonucleotide conjugates

Abstract

Les outils de la bioconjugaison permettent aujourd’hui de développer des composés chimériques à partir de quasiment n’importe quelle combinaison de molécules biologiques et synthétiques. Un exemple de ce type de combinaison innovante se trouve dans les conjugués anticorps-oligonucléotide, qui bénéficient à la fois de la grande capacité de reconnaissance des anticorps et des nombreuses propriétés des oligonucléotides, pouvant être utilisés soit pour leurs activités biologiques soit pour leur rôle structurant. Ces travaux sont consacrés à l’exploration des propriétés, des potentielles applications thérapeutiques et de la synthèse de cette nouvelle famille de conjugués. Dans une première partie nous décrivons comment la fonctionnalisation d’un anticorps par des oligonucléotides modifie sa capacité à reconnaître son antigène de manière spécifique. Dans une seconde partie, nous utilisons l’affinité des nanoparticules polycationiques envers les oligonucléotides afin de former des complexes conjugués anticorps-oligonucléotide/nanoparticule, et évaluons le potentiel de ces derniers en tant que systèmes de délivrance ciblée (dans lesquels la nanoparticule sert non pas de vecteur mais d’agent cytotoxique) que nous avons appelés Anticorps-Nanoparticules toxiques. Enfin, nous présentons une nouvelle méthode pour synthétiser des conjugués anticorps-oligonucléotide stoechiométriquement définis à partir de faibles quantités de produits de départ, et qui s’est également montrée utile pour la synthèse de conjugués anticorps-polymères.The tools of bioconjugation chemistry have made it possible to engineer chimeric compounds with novel biological properties from virtually any combination of biological and synthetic molecules. One example of such innovative combination are antibody-oligonucleotide conjugates which benefit from both the high binding abilities of antibodies and the versatile properties of oligonucleotides, which can be used either for their biological activity or their role as structuring elements. This work is devoted to exploring the properties, potential therapeutic applications, and synthesis of this emerging family of conjugates. The first part describes how appending oligonucleotides to antibodies can modify their ability to specifically target their antigen. In a second part, we used the affinity of polycationic nanoparticles for oligonucleotides to form antibody-oligonucleotide conjugates/nanoparticle complexes, and evaluated their potential as a novel type of targeted delivery system (where the nanoparticle act not as a carrier but as a cytotoxic compound) which we named Antibody-Toxic Nanoparticles. Finally, we present a new method to synthesize stoichiometrically defined antibodyoligonucleotide conjugates from small amounts of starting materials, which also proved useful to synthesize antibody-polymer conjugates