東京大学 / 金沢大学医学部1、MT1-MMPが様々な癌組織(肺癌、胃癌、上咽頭癌、大腸癌、乳癌、グリオブラストーマなど)で発現しており、gelatinase A活性化と相関し、リンパ節転移とも相関した。2、大腸菌で発現させた酵素を用いることにより、MT1-MMPがプロテアーゼを介することなく直接ゼラチナーゼAの活性化を行うことを明らかにした。3、胃癌組織を免疫染色する事により、癌細胞でMT1-MMPとgelatinase Aが共に強陽性であった。また、周辺の線維芽細胞にも両者の発現が認められた。4、大腸癌組織のin situ hybridizationによる検索でMT1-MMPは癌細胞自身と周辺の線維芽細胞で発現しており、ゼラチナーゼAは維線芽細胞だけで発現していた。5、MT1-MMPと近縁のMT2-MMP,MT3-MMPについての検討も浸潤性乳癌に20例に対して加えた。Nor ther n biottingによるmRNA発現がMT1-MMPでは前例で認められたのに対して、MT2-MMPは25%また、MT3-MMPは認められなかった。6、細胞表層でのゼラチナーゼA活性化に対するTIMP-2の役割をインビトロの実験モデルを構築して調べることにより、TIMP-2がMT1-MMPにゼラチナーゼAを結合させるアダプター分子として機能し、MT1-MMPが存在する部位へとゼラチナーゼAを濃縮する役割を担っていることを明らかにした。7、MT2-MMPおよびMT3-MMPもMT1-MMPと同様にゼラチナーゼAを活性化することをトランスフェクション実験によって明らかにした。Gelatinase A (GelA) is believed to be important for cancer cell invasion and metastasis. Gelatinase A is produced as an inactive proenzyme (proGelA) and activated by a cell surface activator on cancer cells. We identified membrane-type 1 matrix metalloproteinase as a possible cell surface activator in 1994 and have extended the study to elucidate its relevance to cancer including breast carcinomas. During the three years we obtained the following results supported by the grant.1. MT1-MMP expression was demonstrated in various types of human cancers such as breast, gastric, colon, head and neck, and nasophagial carcinomas.2. Expression of MT1-MMP in carcinomas correlated well to the activation of GelA in the tissue suggesting that MT1-MMP is surely the GelA activator in cancers.3. Immunohistochmistry localized both MT1-MMP and gelatinase A to the cancer cells and also surrounding stromal fibroblasts.4. However carcinoma cells did not express GelA but it was expressed in the surrounding fibroblasts.5. MT1-MMP was shown to bind proGelA by using TIMP-2 as a adapter. Thus Three molecular complex is thought to be formed on cancer cell surface. ProGelA in the complex is thought to be activated by the neighboring free MT1- MMP.研究課題/領域番号:07044240, 研究期間(年度):1995 – 1997出典：研究課題「膜型メタロプロテイナーゼ(MFMMP)と乳癌の転移」課題番号07044240（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-07044240/070442401997kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作
