取得学位：博士(薬学)，学位授与番号：博甲第471号，学位授与年月日：平成14年3月22日,学位授与年：200

Kodama, Kazuya

児玉 和也

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氏名生年月日本籍学位の種類学位記番号学位授与の曰付学位授与の要件学位授与の題目児玉和也大阪府博士(薬学）博甲第４７１号平成１４年３月２２日課程博士(学位規則第４条第１項）N_ビニルーα-ハロアミドのラジカル環化反応における位置選択』性とカルベパネム合成への応用石橋弘行(薬学部・教授）花岡美代次(薬学部・教授）染井正徳(自然科学研究科．教授）向智里(薬学部・教授）山田文夫(自然科学研究科．助教授）論文審査委員(主査）論文審査委員(副査）学位論文要 ￣曰Radicalcyclizationsarenowwidelyusedinthesynthesisofcycliccompounds・Previouslybourlaboratolyreportedefficient4-exo-and5-e"わ-mgradicalcyclizationsofﾉWinyl-q-haloamideswhichconsistedoftreatmentwithBu3SnHinthepresenceofl,1,-azobis(isobutyronitrile）(AIM)．Myattentionhasnowbeentumedtothedetailedstudiesontheregioselectivityin4-exo‐and5-e"c/b-かjgradicalcyclizationsandanapplicationofthefbnnermethodtothesynthesisofseveralcarbapenemantibiotics，Radicalcyclizationofoc-bromoamｉｄｅｓｌＯａｎｄｌ３，bearing3-methoxyphenylandphenylthiogroupsattheteIminusoftheﾉWinylicbond,proceededina4-exo-かjgmannertogivep-lactamsllandl4Compoundsllandl4weretransfbrmedtothekeyintermediates,４とoxo-2-azetidineaceticacidsl2ａｎｄｌ５,fbrthesynthesisofcarbapenemantibiotics(+)-PS－５(9)ａｎｄ(+)-thienamycin(16)，respectively・Furthermore，weaccomplishedthesynthesesofthekeyintermediate22fbrthesynthesisof(-)-16-methylcarbapenem(23）usingtheasymmetricradicalcyclizationofoc-bromoamide20,bearing(S)-oxygenfimctionalityatthesidechａｉｎａｎｄ(8)-1-phenylethylgrouponthenitrogenatomCompound24，upontreatmentwithBu3SnH-Et3Binboilingtoluene，gavethe5-ePzdbcyclizationproｄｕｃｔ２６ａｓａｓｏｌｅｐｒｏｄｕｃｔＯｎｔｈｅｏｔｈｅｒhand，similartreatmentof24atroomtemperaturegaveonly6-lactam25、InthecaseoftheS-e"c/b-かjgcyclizationofﾉWcyclohex-I-enyl)-q-haloamides33,tｈｅｏccurrenceofthesingleelectrontransfer(SET)reaction,betweentheradica1intermediates30andthestartingenamides33,wassuggestedfbrthefbnnationofproducts．-253-近年、ラジカル環化反応は複素環を含む環状化合物の有用な合成方法として広く利用され、その有用性が示されている。 、ﾛｰｹﾞｰｰＪ－－－［丁ラジカル環化反応の反応様式は多岐にわたる，Ｉ１Ｓｃｈｅｍｅｌが、４－ペンテニルラジカル（１）の４－exo-"喀型環化反応（１）→（11）及び５－e"ぬかｊご型環化反応（１）→（、）についての報告例は少ない（Schemel)。今回、筆者は、以前筆者のグループが見出した４－２)､‐か喀型及び5-e"db-rrig型ラジカル環化反応の更なる展開を求めて検討を行った。以下に、それらの結果について概略を述べる。［第一章］フェニル基等のラジカル安定化能を利用したハルピニルーｕ－ハロアミドの４－exo-か４９型ラジカル環化反応とカルバペネム系抗生物質合成への応用以前、我々の研究グループは生成するラジカルをフェニルチオ基で安定化させることにより４－exo-mg型環化反応が効率良く進行する例を見出し、この反応を利用してカルバペネム系の抗生物質である（+)-PS-5(9)や（+)‐thienamycin(16)の形式合成を達成した。これらの合成においては、いずれも２－董蕊溌菱鰹iiHi:涯を手掛かりに、その官能基変換を行った芹4-オキソー2-アゼチジン酢酸類３へ変換‘するには増炭反応が必要である。そこで筆者は、ビニル基末端にフェニル基を有するブロミド４のラジカル環化反応を検討した。（Scheme2Lフェニル基及びフェニルチオ基をラジカル安定化基として用いる（±)‐Ps-5の形第一節式合成ノv=ビニル基末端に１つのフェニル基のみを有するブロミドのラジカル環化反応においては、その位置選択'性に問題があった。そこで、ノvとビニル基末端にフェニル基とフェニルチオ基を有するブロミド６のラジカル環化反応を検討したところ、４－exo選択的にラジル環化反応が進行し、〃"８－６－ラクタムニツ隠臘鱸釣WPu璽止くJ了iHji-典匡函幽彌…リル化、フェニル基の酸化、エステＳｃｈｅｍｅ３ル化を経て（±)-Ps-5（９）の合成中間体８を合成した（Scheme3)。1.3-不斉誘起反応を用いる光学活性（+)-PS-5の形式合成第二節次に、Ｉる光学活性窒素原子上の不斉を６－ラクタム環の４位に転写する1,3-不斉誘起反応を用い:（+)-PS-５（９）の合成中間体１２の合成を検討した。すなわち、ブロミド１０を-254-AIBＮ存在下Bu3SnHで処理したところ、（+)-PS-5(9)と同一の立体化学を有する（3Ｍs)-2-アゼチジノン１１を主成績体とする混合物が得られた。さらに、この混合物の官能基変換の過程においてその主成績体を分離することにより、（+)ｐＳ－５（９）の合成中間体１２を合成した（Scheme4)。第三節 1,2-不斉誘起反応を用いる光学活性（+)-thienamycinの形式合成さらに、ブロミド１３の側鎖の不斉を６－ラクタム環の３位に転写する1,2-不斉誘起反応を用いる（+)-thienamycin(16）の合成中間体１５の合成を検討した。すなわち、ブロミド１３をAIBＮ存在下Bu3SnHで処理し､次いで､脱硫したところ､(+)-thienamycin(16）と同一の立体化学を有する（384R)-2-アゼチジノン１４を主成績体とする混合物が得られた。次に、この混合物の酸素官能基の立体反転を含む過程においてその主成績体を分離し、(+)‐thienamycin(16）の合成中間体１５を合成した（Scheme5)。肇阯L瀞墜匡囲倒ｴ…Ｓｃｈｅｍｅ５叙Ⅲjルーjiiji,坐函囹…， ㈱Ⅱ｜…＆CMnＭつtｶﾐﾆ:｢~…［第二章］ 光学活性（-)-1B-methvlcarbapenemの形式合成ノVとビニル基末端にメチル基及びフェニル基を有するブロミド１７のラジカル環化反応を行った。主成績体の化学変換によって得られた（±)-19のｘ線結晶構造解析を行ったところ、６－ラクタム環の４位側鎖のメチル基はβ配置をとっていることが分かった。この知見を基に、ブロミド２０節徽焉鰯ｈＭａｌｚ魁/JjjflI-斑の連続する３つの不斉中心と同一１７劉瀞蕊凰匹辮竺塵基変換の過程でその主成績体船軍 ｜…離し、（-)‐l6-methylcarbapenem(23） ，.M川欝､､…の合成中間体２２の合成を達成した（Scheme6)。ＴＢＤＭＳＯＭｅ憐･･･剛。2２［第三章］ハノとシクロヘキセニルーα-ハロアミドのラジカル環化反応における位置選択性次に、／Wl-シクロヘキセール)基の２位にフェニルチオ基またはフェニル基を有する/Vとシクロヘキセニルーoc-ハロアミドのラジカル環化反応の位置選択，性について詳細に検討を-255-行った。/Vとシクロヘキセニルーoc-ハロアミドのビニル基末端にフェニルチオ基を導入した第一節ラジカル環化反応ノVと(1-シクロヘキセニル)基の２位にフエニルチオ基を有するトリクロロアセトアミド２４を還流トルエン中Bu3SnH/Et3Bで処理したところ、S-elmb型環化反応成績体である化合物２６のみが得られた。一方、トリクロロアセトアミド２４を室温下Bu3SnH/Et3Bで処理したところ、６－ラクタム２５のみが得られた。以上のように、４－exo-かｊｇ型及びＳ－ｅｍｂ－ｍｇ型環化反応の方向性（位置化学）が活`性種であるカルバモイルメチルラジカル上の置換基の種類及び環化反応に用いる反応温度によって著しく影響を受けることがわかった(Scheme7)。輌磯欝轆欝舗）Ｓｃｈｅｍｅ７ＦのラジﾉVとシクロヘキセニルーα-ハロアミビニル基末端にフェニル基を導入した第二節カル環化反応次に、ノVと(1-シクロヘキセニル)基の２位にフエニル基を有するトリクロロアセトアミド２７を還流ベンゼン中Bu3SnH/AIMで処理したところ、５－e"｡ｂ型環化反応成績体である化合物２８のみが高収率で得られた（Scheme8)。第三章第一節の結果と併せて本反応を考察したところ、１Vムシクロヘキセニルーｑ－ハロアミド３３が５－e"c/ｂ－ｍｇ型で環化反応が進行する場合、環化したラジカル中間体３０と原料であるエナミド３３との間で－電子移動反応が起きている可能性が高いことを見出した（Scheme9)。ｃｌｒ鳩輔ＣＨ２Ｐｈ２７Ｓｃｈｅｍｅ８ｺﾞ:纂幽ciil'１戸dLjij1上苓Ｃｌ〔鱈clwi二ＣＨ２ＰｈＣＨ２ＰｈＳｃｈｅｍｅ９-256-学位論文審査結果の要旨ハトビニルーα－は□アミドのラジカル環化反応は４員環生成と5員環生成を起こし得る。本論文は，ビニル基末端の置換基効果に基づく環化の位置化学を明らかにし，４員環生成反応をカルバペネム系β－ラクタム抗生物質の新しい合成法へと応用したものである。これらの結果は以下のように要約される。l）ビニル基末端にフェニル基とフェニルチオ基を導入すると，ハトビニルーα-ハロアミドの環化反応は４員環生成のみを起こし，β－ラクタム誘導体を与えることを明らかにした。さらに本反応を１，２－および１，３－不斉誘起反応に適用し，フェニル基をカルボキシル基等価体として用いることによりカルパペネム系抗生物質(+)－PS-5および(+)－チエナマイシンの光学活性中間体の合成を達成した。また，ビニル基末端にフェニル基とメチル基を有するハトビニルーα-ハロアミドのラジカル環化反応も４員環生成のみを起こす｝ことを明らかにし，本反応をｌβ－メチルカルバペネムの光学活性中間体の合成に応用した。2）アルケン部にフェニルチオ基を導入したﾊト（1-シクロヘキセニル）－α－ハロアミドのラジカル環化反応を検討することにより，低温では４員環生成を，高温では５員環生成を行うことを明らかにし，反応温度によってラジカル環化反応の環化様式が異なる例を見出した。以上のように，本論文はラジカル環化反応の位置化学について有用な知見を提供すると共に，本反応の合成化学的有用性を示したものである。よって，本論文は博士（薬学）論文に値するものと判定した。-257-

N-ビニル-α-ハロアミドのラジカル環化反応における位置選択性とカルバペネム合成への応用

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N-ビニル-α-ハロアミドのラジカル環化反応における位置選択性とカルバペネム合成への応用

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