Background : Methotrexate （MTX） is placed as an anchor drug of treatment for rheumatoid arthritis （RA）. However, many cases suffered from side effects of MTX such as interstitial pneumonia and hematological toxicity. We investigated ５ cases that died of severe pancytopenia under treatment with low-dose MTX for RA.
Methods : We reviewed the clinical features of ５ cases that developed severe pancytopenia and were transferred to Tokushima Prefectural Central Hospital under treatment with low-dose MTX for RA from ２０１１-２０１５.
Results : All the cases were women, and were under treatment with low-dose MTX. The periods of medication of MTX were not clear. All the cases had renal insufficiency, and had a severe infection induced by pancytopenia and some cases developed disseminated intravascular coagulation （DIC）. At once we started intensive care, but all patients died in a short term.
Conclusions : Women, the elderly, and renal insufficiency can be risk factors of severe pancytopenia induced by MTX even if low dosage. We should carefully treat these patients with MTX

Morita, Yutaka

Ozaki, Shuji

Sekimoto, Etsuko

Shibata, Hironobu

Shigekiyo, Toshio

Udaka, Kengo

Uemura, Munenori

Tokushima University Institutional Repository

メトトレキセート（MTX）は関節リウマチ（RA）治療におけるアンカードラッグとして位置付けられている。しかし，間質性肺炎や血液毒性などの重篤な副作用を生じる症例が多数報告されている。今回当院で RAに対してMTX投与中に高度の汎血球減少を来し，死亡した５例について検討を行った。２０１０年‐２０１５年の期間中に RAに対し低用量MTXにて加療中に汎血球減少を来し，当院へ搬送となった症例を対象とした。解析結果は全例高齢女性であった。MTX投与期間は不明ながらも投与量は全例とも低用量で加療されていた。また全例で腎機能障害を有していた。当院搬送時には著明な汎血球減少に起因する重症感染症を罹患し，DICを呈していた。直ちに集中治療を開始したが，全例短期間のうちに死亡した。女性，高齢者，腎機能障害を有する例にはMTX投与は致命的となる可能性が示唆され，その使用には十分な注意を要する。メトトレキセート（MTX）は免疫抑制作用により，関節リウマチ（RA）において骨破壊抑制や QOLおよび生命予後の改善，心筋梗塞の発症減少などの効果を発揮する疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）であり，その長期に渡る安全性と有効性から RA治療のアンカードラッグとして最も頻用されている１）。その一方で，骨髄抑制や間質性肺炎などの重篤な副作用の報告もなされており，本剤の使用には十分な注意を要する。今回RAに対し低用量MTX投与中に高度の汎血球減少を来し，入院加療を行うも早期死亡に至った５例を経験し，今後留意すべき合併症と考えられたので報告する。症 例患者：９３歳・女性主訴：意識障害既往歴：狭心症，高血圧内服薬：メトトレキセート，プレドニゾロン，セレコキシブ，エソメプラゾール，テルミサルタン現病歴：１９XX年頃よりRAと診断され，低用量MTX（６mg／週）で加療されていた（投与開始時期は不明）。２０XX年４月に近医耳鼻科で上咽頭腫瘤を指摘され，当院耳鼻咽喉科で精査中であった。２０XX年５月４日より３８℃台の発熱が出現し，翌５日朝に当院救急外来を受診。身体所見で咽頭扁桃に白苔付着を認め，扁桃炎の診断にて抗生剤を処方され帰宅となった。しかし，同日夕方より突然顔色不良が出現し，その後意識レベルが低下してきたため当院へ救急搬送となった。来院時現症：JCS３００，血圧８９／４５mmHg，脈拍８５／分，体温：３８．７℃ 開口困難あり 呼吸音は両側肺野でcoarsecracklesを聴取し，呼気減弱あり 腹部平坦・軟 腹部正中～下腹部にかけてびらんを認めた。来院時検査所見（Table１）：著明な汎血球減少と高度炎症反応，重症感染症を示唆する所見を認め，理学所見と合わせて敗血症と診断した。また FDP高値を認め，敗血症に起因する DICを呈し，腎機能障害を認めた。動脈血ガス分析では高二酸化炭素血症を認め，呼吸性アシドーシスを呈していた。臨床経過：高二酸化炭素血症，呼吸性アシドーシスについては上咽頭腫瘍による上気道閉塞が責任病態と考え症例報告（第１４回若手奨励賞受賞論文）関節リウマチに対するメトトレキセート治療中に高度の汎血球減少を来し死亡した５例の検討上 村 宗 範１），森 田 優１），宇 高 憲 吾２），関 本 悦 子２），柴 田 泰 伸２），重 清 俊 雄２），尾 崎 修 治２）１）徳島県立中央病院医学教育センター２）同 血液内科（平成２７年１１月１６日受付）（平成２７年１２月７日受理）四国医誌 ７１巻５，６号 １５５～１５８ DECEMBER２５，２０１５（平２７） １５５られ，ネーザルエアウェイを挿入し呼吸補助を開始した。また来院時の血圧も８０mmHg台と低値であったため，昇圧剤の投与も開始した。敗血症に対してはMEPM（１００mg）を併用し，顆粒球減少に対しては G-CSF製剤の投与ならびにロイコボリンレスキュー（６mg／日）を開始した。その後敗血症性ショックに対してmPSL（１００mg）の投与も行ったが全身状態の改善は乏しく呼吸状態の悪化を認め，入院５日目に死亡した。当科では，２０１０年１月‐２０１５年６月までの期間に RAに対するMTX投与中に汎血球減少を来し救急搬送となった症例を５例経験したので，その臨床経過について検討した（Table２）。年齢・性別については，全例高齢・女性であった。RAの治療歴やMTXの投与期間に関する詳細は不明であるが，投与量は全例とも低用量（４‐６mg／週）で加療されていた。血液データに関し調査し得た範囲では，発症直前の血算は５例とも正常域～軽度低値を認めるのみで，その後比較的短期間で著明な汎血球減少を来していた。また全例で腎機能障害を認めた。来院時には汎血球減少に起因する重症感染症や敗血症を併発しており，DICの状態であった。血液培養では E. Coliなどが検出されたが，起因菌は多様であった。直ちに抗菌薬や G-CSF製剤の投与を行ったが救命できず，生存期間中央値２日間（１‐６日間）で全例死亡した。考 察本邦ではMTX投与開始時の用量として，２mg／週，６mg／週，９mg／週の比較試験が行われ，２mg／週では有効性が低く，６mg／週と９mg／週では有効性に関して明らかな有意差がなく，むしろ用量が多い程肝機能障害などの有害事象が増加傾向であることが報告され，６mg／週で開始することが推奨されている。個々の症例によっては４‐８mg／週で開始することが多い１）。特に低用量の治療が望まれる患者背景としては①高齢者，②低体重，③腎機能低下例，④肺病変を有する例，⑤アルコール常飲者，⑥ NSAIDS複数内服例であり，これらの症例では用量依存性に有害事象（肝機能障害，消化器症状，口内炎，血液毒性）が増加することが報告されており，より低用量で治療を開始して安全性を確認しながら増減することが推奨されている１）。特に腎機能障害を有している場合には，MTXの排泄遅延によってその血中濃度が上昇することにより，副作用が強く発現する可能性が示唆されており，原則禁忌とされている２）。今回死亡した５例についても，年齢は中央値８１歳（７７歳‐９３歳）と高齢で，全例で腎機能障害を有しており，用量には注意すべき例と考えられるが，５例ともMTX投与量は中央値４mg／週（４‐６mg/週）と低用量で加療されていた。MTX投与中に急激な経過で汎血球減少を来す症例が報告されているが，文献的には急性発症するパターンとTable１ Laboratory findings on arrival at the hospital血算 凝固系 尿一般WBC（/μl） ３００Neut（％） ６４．０Eo（％） ４．０Baso（％） ０．０Mono（％） ４．０Lym（％） ２８．０Hb（g/dl） ６．５PLT（×１０＾ ４/μl） ６．９PT（秒） １３．１PT-INR １．１５APTT（秒） ３６．４Fib（mg/dl） ３３７AT‐ ４９．２FDP １８．４比重 １．０１８pH ５蛋白 ２＋糖 －ケトン体 －潜血 １＋ウロビリノゲン １＋ビリルビン －亜硝酸塩 －白血球反応 －赤血球 ５～９白血球 ０～１生化学 動脈血ガス分析AST（IU/l） １１６ALT（IU/l） ３３ALP（IU/l） ３０５γ-GTP（IU/l） ２３BUN（mg/dl） ４４．８Cre（mg/dl） １．６１Na（mEq/l） １３７．７K（mEq/l） ６．０７CRP（mg/dl） １９．０PCT（mg/dl） １．１４pH ７．０２７PCO２（Torr） ９５．９PO２（Torr） １０７．８HCO３‐（mEq/l） ２４．６BE －６．４AnGap １２．９上 村 宗 範 他１５６して３通りあるとされている。すなわち，①使用開始直後の発症，②MTX維持療法中の発症，③誤服用である３）。本邦において汎血球減少を来した報告例は３７例で，そのうち死亡に至った症例は５例報告されている。これらを解析したところ，性差は女性４例，男性１例，年齢中央値は６１歳（５４‐７５歳），MTX投与期間は中央値１６週（３‐２００週），血清 Cre値は０．９mg/dl（０．５‐３．４mg/dl）という結果であり，死因は出血または感染症による死亡であった３）。これらの結果では本症は女性に圧倒的に多く認められるが，疫学的に RAは女性に３～４倍好発し，また平均寿命は女性の方が長いことから高齢の RA症例自体が女性に多い傾向にあると推測されるため，本症の性差に関しては不明である。死亡例の血清 Cre値に関し，中央値は１．０mg/dl未満であるが上昇例も認めており，一方死亡に至らなかった３２例では血清 Cre値＜１．０mg/dlである症例においても汎血球減少を認めている。年齢や性別を加味した eGFR値は算出されておらず，Cre値のみで腎機能の評価は困難であるが，潜在的な腎機能障害がMTX代謝に影響し，汎血球減少を来した可能性も考えられる。さらに，顕在的・潜在的な腎機能障害を有している場合には，感染症が加わることによってMTXの作用が増強し，汎血球減少に至る可能性についても言及されている３）。当科の症例に関しても，まず背景として高齢であり，さらに腎機能障害という最も重要と考えられる危険因子を有していた。このような症例ではMTXの血中濃度が上昇しやすい傾向にあり，そこへ何らかの感染症が加わることによってMTXの作用がさらに増強され，汎血球減少を来し死亡に至ったという病態が推測される。今回の症例で教訓とすべきことは，ガイドライン上で規定されている危険因子（腎機能障害，高齢，葉酸欠乏，多数薬剤使用，低アルブミン血症）を有する RA患者においては，MTXの使用は高度な危険性を伴うことである。特に高齢かつ腎機能障害を有している症例ではその危険性が格段に高まると考えられる。しかしながら，実際の臨床においてはMTXの使用が必須である場合も考えられ，そのような場合においてはごく少量のMTXの使用に留めながら厳密な血液学的モニタリングを行う必要がある。また汎血球減少の発症は急激であり，予兆を注意深く観察することが重要であると考えられた。文 献１）日本リウマチ学会MTX診療ガイドライン策定小委員会：関節リウマチ治療におけるメトトレキセート（MTX）診療ガイドライン．第１版，２０１０２）槙林弘之郎，辻博子，大橋誠治，土井俊夫 他：慢性関節リウマチに対してmethotrexate低用量パルス療法を施行し，汎血球減少症となった維持透析患者の２例．透析会誌，３１（９）：１２８５‐１２９０，１９９８３）安田正之，末永康夫，木原亨，赤峯康夫：慢性関節リウマチ患者におけるメトトレキセートによる骨髄障害 ‐国内外の報告の総覧‐．IRYO，５５（７）：３１１‐３２１，２００７Table２ The data of all the case that died of pancytopenia induced by pancytopenia症例１ 症例２ 症例３ 症例４ 症例５ 中央値年齢 ８９ ８１ ７９ ９３ ７７ ８１性別 女 女 女 女 女主訴嘔吐呼吸困難意識障害 下痢，腹痛嚥下痛咽頭痛腹痛白血球数（×１０/μl） ２００ １００ ２００ ３６００ ２００ ２００Hb値（g/dl） ６．２ ７．２ １０．８ ７．９ ７．４ ７．４血小板数（×１０＾ ４） １．３ ０．３ ０．４ １２．６ １０．２ １．３葉酸（ng/ml） １．３ ４１．１MTX投与量（mg） ４ ４ ６ ６ ４ ４PSL投与量（mg） ２．０ ２．５ １．５ ２．０生存期間（日） ２ １ ６ ５ １ ２感染症肺炎レンサ球菌大腸菌敗血症黄色ブドウ球菌敗血症尿路感染症大腸菌敗血症敗血症（起因菌不明）レンサ球菌敗血症MTXによる汎血球減少の５例 １５７The clinical features of５cases that died of severe pancytopenia under treatment withlow-dose MTX for rheumatoid arthritisMunenori Uemura１）, Yutaka Morita１）, Kengo Udaka２）, Etsuko Sekimoto２）, Hironobu Shibata２）,Toshio Shigekiyo２）, and Shuji Ozaki２）１）The Center of Medical Education, Tokushima Prefectural Central Hospital, Tokushima, Japan２）Department of Hematology, Tokushima Prefectural Central Hospital, Tokushima, JapanSUMMARYBackground : Methotrexate（MTX）is placed as an anchor drug of treatment for rheumatoid arthri-tis（RA）. However, many cases suffered from side effects of MTX such as interstitial pneumoniaand hematological toxicity. We investigated５cases that died of severe pancytopenia under treat-ment with low-dose MTX for RA.Methods : We reviewed the clinical features of５ cases that developed severe pancytopenia andwere transferred to Tokushima Prefectural Central Hospital under treatment with low-dose MTXfor RA from２０１１-２０１５.Results : All the cases were women, and were under treatment with low-dose MTX. The periodsof medication of MTX were not clear. All the cases had renal insufficiency, and had a severe infec-tion induced by pancytopenia and some cases developed disseminated intravascular coagulation（DIC）. At once we started intensive care, but all patients died in a short term.Conclusions : Women, the elderly, and renal insufficiency can be risk factors of severe pancy-topenia induced by MTX even if low dosage. We should carefully treat these patients with MTX.Key words : pancytopenia, low-dose MTX, the elderly, renal insufficiency上 村 宗 範 他１５８

カンセツ リウマチ ニ タイスル メトトレキセート チリョウチュウ ニ コウド ノ ハンケッキュウ ゲンショウ オ キタシ シボウ シタ 5レイ ノ ケントウ

http://repo.lib.tokushima-u.ac.jp/files/public/10/109945/20170929143546421784/LID201611142002.pdf

カンセツリウマチニタイスルメトトレキセートチリョウチュウニコウドノハンケッキュウゲンショウオキタシシボウシタ 5レイノケントウ

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