Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.Os co-transportadores de Na+-glucose, SGLT1 e SGLT2, transportam a glucose através das membranas epiteliais. A maior parte da captação intestinal da glucose proveniente da dieta é mediada pelos SGLT1, e como tal, os indivíduos com mutações neste gene apresentam má absorção de glucose/galactose. Ambos os transportadores, SGLT1 e SGLT2, estão presentes no rim, e estudos recentes indicam que os SGLT2 medeiam até 97% da reabsorção da glucose, pelo que humanos com mutações no gene SGLT2 têm glicosúria renal familiar. Surpreendentemente, o knock-out dos SGLT2 ou a terapia com inibidores seletivos dos SGLT2 resulta numa excreção fracionada de glucose de apenas 60%, um efeito mediado pela sobre regulação renal de SGLT1.
Como a inibição dos SGLT1 reduz os níveis de glucose no sangue através da inibição da absorção de glucose no intestino e a sua reabsorção renal, foi proposto que a inibição dupla SGLT1/2 poderia melhorar ainda mais o controle glicémico, tendo como alvo os órgãos que expressam SGLT1: o intestino e o rim.
Além disso, os fármacos que inibem o transporte de glucose mediado por SGLT1 podem proteger o tecido cardíaco, reduzindo a acumulação de glicogénio e a formação de espécies reativas de oxigénio. Porém, modelos genéticos mostram que a inibição dos SGLT1 pode ter um impacto negativo em vários órgãos. Esta abordagem pode causar diarreia, depleção de volume, interferir na correção da hipoglicemia pela administração oral de carbohidratos e predispor o desenvolvimento de cetoacidose diabética euglicémica. Como resultado, a inibição SGLT1 parece ser uma faca de dois gumes.
Vários inibidores seletivos SGLT2, assim como os inibidores seletivos SGLT1 e duplos SGLT1/2, foram desenvolvidos com base na estrutura da florizina, uma molécula natural que atua como um inibidor duplo do SGLT1/2.
Esta revisão irá abordar as manifestações clínicas e o diagnóstico de diabetes, a gestão farmacológica da glucose na diabetes tipo 2, com foco no racional para o desenvolvimento de inibidores seletivos SGLT1 e inibidores duplos SGLT1/2, enquanto avalia os potenciais benefícios em comparação com a inibição seletiva SGLT2, pesando a evidências sobre os efeitos benéficos versus prejudiciais que a inibição SGLT1 pode ter.Na+-glucose co-transporters, SGLT1 and SGLT2, transport glucose across epithelial membranes. The bulk of dietary glucose uptake in the intestine is mediated by SGLT1, and for that, individuals with SGLT1 gene mutations have glucose/galactose malabsorption. Both transporters, SGLT1 and SGLT2, are present in the kidney, and new research indicates that SGLT2 mediates up to 97% of glucose reabsorption, for that, humans with mutations in the SGLT2 gene have familial renal glucosuria. Surprisingly, SGLT2 knock-out or therapy with SGLT2 selective inhibitors only results in a fractional glucose excretion of 60%, an effect mediated by renal SGLT1 up-regulation.
Since inhibiting SGLT1 reduces blood glucose levels via inhibiting glucose absorption in the intestine and renal reabsorption, it was proposed that dual SGLT1/2 inhibition might enhance glycaemic control even further by targeting these separate organs that express SGLT1: the intestine and the kidney.
Furthermore, medications that inhibit SGLT1-mediated glucose transport may protect cardiac tissue by lowering glycogen accumulation and the generation of reactive oxygen species. Yet, genetic models of SGLT1 inactivation show that the failure of these transporters might have a negative impact on a variety of organs. This method may cause diarrhoea, volume depletion, interfere with the correction of hypoglycaemia by oral carbohydrate delivery, and predispose to the development of euglycemic diabetic ketoacidosis. As a result, SGLT1 inhibition appears to be a two-edged sword.
Several SGLT2 inhibitors, as well as SGLT1 and dual SGLT1/2 inhibitors, have been developed based on the structure of phlorizin, a natural molecule that acts as a dual SGLT1/2 inhibitor.
This review will address the clinical manifestations and diagnosis of diabetes, the pharmacological management of glucose in type 2 diabetes, focusing on the rationale for the development of SGLT1 and dual SGLT1/2 inhibitors, while evaluating potential benefits compared to sole SGLT2 inhibition and weighting evidence on the beneficial versus detrimental effects that SGLT1inhibition might have
