Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2021O cancro da mama é o segundo cancro mais frequente a nível mundial, sendo responsável por mais de 600,000 mortes por ano. Os subtipos recetores hormonais positivos (RH+) representam a vasta maioria dos casos, estando associados a um melhor prognóstico. No entanto, e apesar de todos os avanços terapêuticos, 30% dos cancros da mama RH+ continuam a progredir para doença metastática. Ao longo das últimas duas décadas, a via RANKL/RANK emergiu como uma importante via de sinalização em vários mecanismos além da homeostase óssea, nos quais se incluem a iniciação e progressão metastática do cancro da mama. Neste trabalho revemos e resumimos a escassa literatura disponível acerca do papel fisiopatológico desta via na carcinogénese mamária luminal e do seu potencial papel na resistência à hormono- e quimioterapia, complementando a informação existente com dados experimentais obtidos pelo nosso grupo. Abordamos ainda a evidência disponível acerca do potencial benefício de inibir a via RANKL/RANK com o objetivo de melhorar os outcomes clínicos deste tipo de tumor, descrevendo e discutindo detalhadamente os resultados contraditórios de dois ensaios clínicos de fase 3 recentemente publicados, o ABCSG-18 e o D-CARE, que se debruçaram sobre os efeitos modificadores de doença do denosumab, um anticorpo monoclonal anti-RANKL, como terapêutica adjuvante em cancro da mama precoce. Concluímos que, apesar da inúmera evidência que sugere que a via RANKL/RANK pode assumir um importante papel na resistência intrínseca e progressão sob terapêutica em cancro da mama, não há atualmente evidência clara que justifique a recomendação de denosumab com o intuito de modificar a sobrevida dos doentes com cancro da mama luminal. No entanto, não descartamos que tal possa vir a acontecer no futuro, sendo para isso necessários mais estudos clínicos com vista a selecionar a população de doentes com maior probabilidade de beneficiar desta intervenção.Breast cancer is the second most common cancer worldwide and is responsible for over 600,000 deaths per year. Hormone-receptor (HR) + subtypes represent the vast majority of cases and are associated with better prognoses. However, and despite all therapeutic achievements, 30% of HR+ breast cancers still progress to metastatic disease, highlighting the opportunity to further improve Luminal breast cancer outcomes. Over the last two decades, RANKL/RANK pathway emerged as a critical signaling pathway involved in several mechanisms beyond bone homeostasis, including breast cancer initiation and metastatic progression, where it is thought to contribute to resistance to therapy that ultimately leads to disease progression and death. In this work, we review and summarize the scarce literature regarding the pathophysiological role of this pathway on Luminal breast tumorigenesis and its potential role on the resistance to standard of care endocrine and chemotherapy, while complementing it with experimental data obtained by our group. We also address the potential benefit of using RANKL/RANK inhibition as a way to improve Luminal breast cancer diseaserelated outcomes, extensively describing and discussing the contradictory results of ABCSG-18 and D-CARE, two recently published phase 3 clinical trials that studied the disease-modifying effects of RANKL inhibition with monoclonal antibody denosumab in early breast cancer’s adjuvant setting. We conclude that, despite the innumerous evidence that suggests that RANKL/RANK pathway may assume an important role on the intrinsic resistance and progression under therapy of human breast cancer, current evidence is not enough to recommend adjuvant denosumab with the intent of improving disease-related outcomes in any setting. However, we do not discard that this may change in the future, which is why we encourage further clinical studies to access the true benefit of using denosumab on a selected cohort of Luminal breast cancer patients that seem more likely to benefit from this intervention
