Ali, H

Cozzio, A

Guenova, Emmanuella

Rinderknecht, J

ZORA

Zurich Open Repository andArchiveUniversity of ZurichMain LibraryStrickhofstrasse 39CH-8057 Zurichwww.zora.uzh.chYear: 2016Negatives bullöses PemphigoidRinderknecht, J; Ali, H; Guenova, Emmanuella; Cozzio, AOther titles: Klinischer Fall BP180/230: negatives bullöses PemphigoidPosted at the Zurich Open Repository and Archive, University of ZurichZORA URL: https://doi.org/10.5167/uzh-132482Published VersionOriginally published at:Rinderknecht, J; Ali, H; Guenova, Emmanuella; Cozzio, A (2016). Negatives bullöses Pemphigoid. Der-matologica Helvetica, 28(10):22-23.Klinischer FallBP180/230 – negatives bullöses PemphigoidJ. Rinderknecht, H.O. Ali, E. Guenova, A. CozzioKlinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Kantonsspital, St. GallenDerm. Hel. 2016;28(10):22-23ReportDer 80-jährige Patient wurde uns notfallmässig mit neu aufgetretener Blasenbildung zugewiesen. Die persönliche Anamnese war positiv für eine hyper-tensive koronare Herzkrankheit, eine chronische Niereninsuffizienz, eine diätetisch kontrollierte Gichtarthropathie bei Allopurinol- Unverträglich-keit vom Spättyp und einen Diabetes mellitus Typ II. Zudem wurde im Jahr 2004 ein Adenokarzinom am recto-sigmoidalen Übergang detektiert und chirurgisch bis dato rezidivfrei behandelt.  Nun berichtete der Patient über einen neu auf-getretenen starken generalisierten Juckreiz und schmerzhafte Blasenbildung. Klinisch zeigten sich pralle, seröse oder blutig tingierte Blasen ohne Umgebungserythem vor allem im Bereich der rechten oberen Extremität, der Flanke, der linken Kniekehle und am linken Oberschenkel um eine Hüft-Totalprothesen-Operationsnarbe (hier mit Köbnerisierungstendenz). (Abb.1). Alle einsehbaren Schleimhäute waren unauffällig, und der Patient berichtete über keinerlei Sympto-me in diesen Bereichen. Die Differentialdiagnose umfasste neben einer bullösen Arzneimittelreaktion insbesondere eine Erkrankung aus der Gruppe der autoimmunbullö-sen Dermatosen, wie z.B. das bullöse Pemphigoid, die lineäre IgA Dermatose, Epidermolysis bullosa acquisita, oder entfernt Pemphigus vulgaris. Wir führten initial eine Biopsie inklusive direkter Im-munfluoreszenz sowie eine serologische Unter-suchung für den Nachweis von Anti-BP180/230 sowie Anti-Dsg1/3 Antikörper im Serum durch. DiagnostikIn der entsprechend durchgeführten Biopsie zeig-te sich dermal ein sehr spärlichen perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat mit einzelnen Eosinophi-len sowie mit Ablösung der Epidermis, kompa-tibel mit der Variante eines zellarmen bullösen Pemphigoids (Abb. 2). Die direkte Immunfluores-zenz fiel positiv aus mit Nachweis von IgG und C3 Ablagerungen mit lineärem Muster entlang der Basalmembranzone, vereinbar mit einem bullö-sem Pemphigoid. Interessanterweise fielen die serologischen Untersuchungen (ELISA) für den Nachweis von BP180/230 Antikörper negativ aus.Diese Konstellation war nicht vereinbar mit einer lineären IgA Dermatose (fehlender IgA Nachweis im DIF, aber lineäre IgG/C3 Ablagerungen) oder ei-nem klassischen bullösen Pemphigoid (fehlender BP180/230 Antikörper Nachweis). Die Differenzial-diagnose umfasste deshalb seltene bullöse Pem-phigoidformen sowie eine Epidermolysis bullosa acquisita. Deshalb ergänzten wir die Diagnostik mit folgenden Untersuchungen:• Salt Split Skin Untersuchung und Kollagen IV immunhistochemische Untersuchung zum Nachweis/Ausschluss einer Epidermolysis bullosa acquisita• Indirekte Immunfluoreszenz an Affenösopha-gus• Immunoblot mittels Keratinozyten-Medium-konzentratIn der indirekten Immunfluoreszenz auf Affenöso-phagus konnten zirkulierende IgG Autoantikörper mit linearer Bindung an der Basalmembran nach-gewiesen werden. Die indirekte Immunfluores-Abb. 2: Histologie (HE). Subepidermale Spaltbildung mit Ablösung der gesamten Epidermis und einem schütte-ren Infiltrat und Nachweis von esinophilen Granulozy-ten.Abb. 2Abb. 1. Teils pralle, teils blutig tingierte Blasen, teils rup-turierte Blasen mit Prädilektion im ehemaligen Ope-rationsgebiet bei St. n. Hüftprothesenoperation vor 3 Monaten.Abb. 122            Dermatologica Helvetica – Volume 28(10) – Décembre 2016 01-36_arp.indd   22 08.12.16   09:06Reportzenz auf humaner Salt-split-skin fiel positiv aus mit Anreicherung von IgG-Autoantikörpern am Blasendach. Zusammen mit dem immunhisto-chemischem Nachweis von Kollagen IV am Bla-senboden (Abb. 3) sprach dies gegen die EBA und für eine Erkrankung aus der Pemphigoid-Gruppe. In der Untersuchung mittels Immunoblot auf Ke-ratinozyten-Konzentrat konnten wir schliesslich spezifische IgG gegen das 120kDa LAD1-Protein identifizieren. Dieser Bestandteil des BP180 Pro-teins ist das klassische Target der IgA Antikörper bei der lineären IgA Dermatose, die hier aber aus-geschlossen werden konnte aufgrund des Fehlens der IgA Autoantikörper in allen Untersuchungen. Allerdings sind auch Einzelberichte von BP be-kannt, bei welchen sich Immunglobuline G (IgG) gegen dieses Epitop des BP180 Proteins richten. Bei der überwiegenden Mehrheit der bullösen Pemphigoidpatienten richten sich die Autoanti-körper (idR IgG) gegen die NC16A Region, welche unmittelbar extrazellulär an der Transmembran-zone des BP180 Proteines liegt. Deshalb enthalten die gängigen ELISA Tests diesen Peptidabschnitt als Testantigen. Patienten mit BP, bei welchen sich die Autoantikörper gegen anderweitige Domä-nen des BP180 richten, werden in diesem ELISA nicht erfasst. Entsprechend wurden die IgG Auto-antikörper bei unserem Patienten, die gegen die LAD1 Domäne des BP180 gerichtet waren, nicht detektiert im BP180/230 ELISA. Erst die Zusatz-untersuchung mittels Immunoblot auf Keratino-zytenmedium detektierte die blasenauslösenden IgG Autoantikörper gegen das 120kDa Antigen, und erlaubte die Diagnose eines seltenen bul-lösen Pemphigoides mit IgG gegen das 120kDa LAD1 Peptid. Innert 2 Wochen sprach der Patient sehr gut die initiierte systemische Steroidtherapie an mit Si-stieren der Blasenbildung, sodass wir in der Folge die systemische Steroidgabe rasch reduzierten und auf eine topische Steroidbehandlung mit Clo-betasol umstellten. Bei einem Frührezidiv wurde er in der Folge im Altersheim extern erneut pro-longiert mit hochdosierten systemischen Stero-iden behandelt und verstarb vor dem vollständi-gen Ausschleichen der Kortikosteroide.  KonklusionDieser Fallbericht ist im Kontext mit der von S. Schwegler und P. Häusermann im April 2016 hier berichteten Fallbeschreibung zu sehen, als bei ähnlicher Klinik eine lineäre IgA Dermatose bei einer Patientin beschrieben wurde. Hier führte dasselbe Antigen zur Bildung von IgG Antikörper, welche in der BP180/230 ELISA Untersuchung nicht detektiert werden können. In einer retro-spektiven Arbeit beschreiben Fairley et al. (JAAD 2013;68:395-403), dass 7.8% der Seren von Patien-ten mit bullösem Pemphigoid negativ ausfielen im BP180 ELISA (mit NC16A Antigen), in diesen Seren jedoch Antikörper gegen andere Bestand-teile des BP180 Proteines detektierbar waren bei entsprechend ausgeweiteter Suche. Entspre-chend bestehen die take home messages unseres Patientenberichtes sowie der zitierten Arbeit von Fairley aus:Bei klinischen Verdacht auf BP, negativem BP180/230 ELISA und entsprechendem Nachweis von DIF Positivität für IgG/C3 müssen neben der EBA (mittels salt split skin Test) auch seltenere An-tikörperkonstellationen des BP gesucht werden: Anti-Laminin 5, -Laminin 6, -Integrinbestandteile, -p200 Pemphigoid, und – wie hier beschrieben – auch Anti-LAD1 IgG Pemphigoid. Spezifische ELISA sind für diese Antigene nicht routinemäs-sig vorhanden, Immunoblotuntersuchungen auf Keratinozytenüberstand können hier aber den Nachweis erbringen. Darüber hinaus soll unsere Fallbeschreibung da-ran erinnern, dass die systemische Hochdosis-Ste-roidgabe für die Therapie des BP mit einer höhe-ren Mortalität assoziiert wurde als die optimierte topische Ganzkörpertherapie mittels Clobetasol-Propionat (Joly et al., N Engl J Med 2002;346:321-7, Kirtschig et al., Cochrane Database Syst Rev 2010;6:10. Abb. 3: Immunhistochemischer Nachweis von Kollagen IV am Blasenboden. Dies schliesst eine Epidermolysis bul-losa acquisita aus und spricht für eine Erkrankung aus der Pemphigoid-Gruppe.Abb. 3 Abb. 3Dermatologica Helvetica – Volume 28(10) – Décembre 2016            2301-36_arp.indd   23 08.12.16   09:06

Negatives bullöses Pemphigoid

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