Petzold, Katja

Rotar, Laura

Serra, Andreas L

ZORA

Zurich Open Repository andArchiveUniversity of ZurichMain LibraryStrickhofstrasse 39CH-8057 Zurichwww.zora.uzh.chYear: 2014Tolvaptan zur Therapie der autosomal-dominanten polyzystischenNierenerkrankung - aktueller StandRotar, Laura; Serra, Andreas L; Petzold, KatjaAbstract: UnspecifiedPosted at the Zurich Open Repository and Archive, University of ZurichZORA URL: http://doi.org/10.5167/uzh-108146Published VersionOriginally published at:Rotar, Laura; Serra, Andreas L; Petzold, Katja (2014). Tolvaptan zur Therapie der autosomal-dominantenpolyzystischen Nierenerkrankung - aktueller Stand. Swiss Medical Forum, 14(16-17):350-351.350NOVA RETARDTolvaptan zur Therapie der autosomal-dominanten  polyzystischen Nierenerkrankung – aktueller Stand Laura Rotara, c, Andreas L. Serraa, b, c, Katja Petzoldaa Institut für Physiologie, Universität Zürich, b Klinik für Nephrologie, UniversitätsSpital Zürich, c Trancyst FP7-PEOPLE-MCA-ITN no. 317246Tolvaptan (Samsca®) fördert die renale Ausscheidung von freiem Wasser und wird deshalb als Aquaretikum bezeichnet. Die chemische Strukur von Tolvaptan be-steht aus einem C26H25ClN2O3-Molekül und ordnet sich in die neue Arzneimittelklasse «Vaptan und Aquare-tika» ein. Wirkmechanismus Das First-in-class-Medikament blockiert selektiv den Vasopressin-2-(V2-)Rezeptor im distalen Sammelrohr und hebt somit die physiologische Wirkung von Vaso-pressin (antidiuretisches Hormon, ADH) auf. Die Akti-vierung des V2-Rezeptors durch Vasopressin führt über cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) zur vermehr-ten Translation von Aquaporinen, welche die Tubulus-zellen wasserdurchlässig machen. Tolvaptan verhindert diesen Prozess, und somit bleiben die Tubuluszellen für Wasser undurchlässig, und die Rückresorption von  Wasser aus dem Primärharn ins Blut wird verhindert. Es kommt entsprechend zu einer starken Polyurie, ins-besondere bei normaler Nierenfunktion. Im Gegensatz zu einem konventionellen Diuretikum verursacht Tol-vaptan keinen Elekrolytverlust. IndikationenTolvaptan ist zur Behandlung von kardial bedingten Ödemen und des Syndroms der inadäquaten ADH- Sekretion (SIADH) von der European Medicines Agency (EMA) und der Food and Drug Administration (FDA)  zugelassen [1]. Ein Zulassungsantrag an die Swiss-medic für diese beiden Indikationen wurde bisher nicht gestellt.Autosomal-dominante polyzystische  NierenerkrankungDie autosomal-dominante polyzystische Nierenerkran-kung (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) ist eine monogene vererbbare Erkrankung, welche durch die Entwicklung vieler Zysten in beiden Nieren gekennzeichnet ist. Häufig werden betroffene Patienten zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr nieren-ersatzpflichtig. Bei ADPKD-Patienten ist bereits in frühen Stadien die Fähigkeit der Niere zur Konzentration des Urins eingeschränkt, mit begleitend erhöhten Vasopres-sinspiegeln [1]. Vasopressin erhöht die Konzentration von cAMP, das pro-proliferative Signalwege und die chloridabhängige Flüssigkeitssekretion in die Zysten sti-muliert. Der verstärkten Aktivierung des V2-Rezeptors bei ADPKD wird somit eine kausale Rolle in der Krank-heitsprogression zugeschrieben. Studienresultate von Tolvaptan  zur Therapie der ADPKDDie Therapieeffizienz von Tolvaptan zur Behandlung von ADPKD wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten Phase-III-Studie (TEMPO 3:4) ge-prüft, in die 1445 ADPKD-Patienten im Alter von 18 bis 50 Jahren eingeschlossen wurden. Der primäre End-punkt war das prozentuale Nierenwachstum; der kom-binierte sekundäre Endpunkt war die Verschlechterung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate, der Albu-minurie, der Hypertonie sowie die Inzidenz von be-handlungsbedürftigen Nierenschmerzen. Über einen Beobachtungszeitraum von drei Jahren zeigte die Studie eine Zunahme des Nierenvolumens pro Jahr von 2,8% in der Tolvaptangruppe verglichen mit 5,5% in der Plazebogruppe. Tolvaptan senkte somit die Wachstumsrate des Nierenvolumens um 2,7% pro Jahr (95% CI von –3,3 bis –2,1). Zudem wurde der Nierenfunk-tionsverlust in der Tolvaptangruppe im Vergleich zur Plazebogruppe vermindert. Weiterhin konnte in der Tolvaptangruppe ein schützender Effekt der ADPKD-as-soziierten Komplikationen wie Nierenschmerzen, Infek-tionen der Harnwege und Blut im Urin aufgezeigt werden (Hazard ratio 0,87; 95% CI 0,78–0,97) [2]. Als unerwünschte Nebenwirkung, die auf den Wirkme-chanismus von Tolvaptan zurückzuführen ist, wurde in der Tolvaptangruppe bei 38,3% eine Polyurie beobachtet (versus 17,2% in der Plazebogruppe). Als weitere ge-häufte unerwünschte Nebenwirkungen in der Tolvaptan-gruppe wurde über Pollakisurie (23,2 versus 5,4%), Nykturie (29,1 versus 13,0%) und Durst (55,3 versus 20,5%) berichtet. Überaschenderweise zeigte sich in der Tolvaptangruppe eine Häufung von Leberenzymerhö-hungen (0,9 versus 0,4% in der Plazebogruppe), wovon 4,7% klinisch bedeutsam waren und vorwiegend in den ersten 18 Studienmonaten auftraten. In der Studie wurden drei Hy’s Law identifiziert (zwei während des Behandlungzeitraums). Die Feststellung von zwei oder mehr Hy’s Law in einer klinischen Studie ist ein starker Indikator für eine mögliche medikamen-teninduzierte Leberschädigung (drug-induced liver in-jury, DILI). Für die Identifikation eines Hy’s-Law-Falls in einer klinischen Studie müssen die drei nachfolgenden PD Dr. A. Serra ist als Berater für die Firma Otsuka tätig. Die anderen Autoren haben keine finanzielle Unterstützung und keine Interessen-konflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.Anmerkung:  Die Affiliationen wurden in der Online-Version des Artikels ergänzt.Schweiz Med Forum   2014;14(16–17):350–351NOVA RETARDSchweiz Med Forum   2014;14(16–17):350–351 351Kriterien zutreffen: erhöhte Aminotransferase >3-fach des oberen Normalwerts (upper limits of normal, ULN), akalische Phosphatase >2fach des ULN sowie erhöhter Gesamtbilirubinwert >2fach des ULN. In den Hy’s-Law-Fällen in dieser Studie kam es zu keinem lebensbedroh-lichem Ereignis (Leberversagen, Transplantation oder Tod). In der vorliegenden Studie schien ein Anstieg der Ala-nin-Aminotransferase (ALT) öfters bei der Behandlung mit Tolvaptan vorzukommen. Diese Tolvaptan-assozi-ierte Leberenzymerhöhung wurde in vorgehenden klini-schen Studien nicht beobachtet. In Nachfolgestudien und bei klinischer Anwendung ist daher ein enges Mo-nitoring der Leberwerte erforderlich. Stellenwert einer Tolvaptan-Therapie  bezüglich der KosteneffektivitätDie Kosteneffektivität einer Tolvaptan-Therapie bis zur Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens wurde in einem gesundheitsökonomischen Markov-Modell ana-lysiert. Das Ziel der Studie war die Berechnung eines qualitätsadjustierten Lebensjahrs (QALY) mit Tolvap-tan-Therapie bei unterschiedlichen ADPKD-Populatio-nen. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Therapie – im Vergleich zu keiner Therapie – bei Patienten ab 40 Jah-ren und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von 80 ml/min/1,73 m² die mediane Zeit bis zur Not-wendigkeit eines Nierenersatzverfahrens auf 6,5 Jahre herauszögert und die Lebenserwartung durchschnittlich um 2,6 Jahre erhöht. Ausgehend vom aktuellen Handels-preis (monatlich pro Patient 5760 $) müssten, um ein QALY durch die Tolvaptan-Therapie zu gewinnen, nahezu 750 000 $ pro Jahr investiert werden. Die Studie zeigt auf, dass eine Zulassung von Tolvaptan für die Therapie der ADPKD zum derzeitigen Handelspreis mit sehr hohen Kosten verbunden wäre [3]. Allerdings ist zu erwarten, dass bei einer Zulassung von Tolvaptan zur Behandlung der ADPKD das Preisniveau angepasst wird, da es sich um eine lebenslange Therapie handelt. Der momentane Preis wurde für eine andere Indikation festgelegt (Kurz-zeittherapie des Syndroms der inadäquaten ADH-Se-kretion, SIADH).Aktuelle Entwicklung und AusblickAufgrund von umfassenden Analysen von Krankenver-sicherungsdaten wurde für die ADPKD durch die FDA der Status «Orphan Disease» vergeben. Die FDA hat sich im August 2013 gegen die Zulassung von Tolvaptan zur Therapie der ADPKD ausgesprochen und weitere Daten und Analysen von Otsuka, dem Produzenten von Tolvap-tan, sowie ein günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis ge-fordert [4]. Ende Dezember 2013 wurde der Zulassungs-antrag für Tolvaptan in der Indikation ADPKD an die EMA übermittelt. Der EMA-Entscheid wird in einem Jahr erwartet. In Japan wird derzeit ebenfalls die Zulas-sung für Tolvaptan als Therapie für ADPKD geprüft; für das zweite Quartal 2014 ist die Freigabe geplant [5]. Otsuka Schweiz hat das Zulassungsdossier für Tolvap-tan in der Indikation ADKPD im ersten Quartal 2014 bei Swissmedic eingereicht. Somit ist eine mögliche Markt-zulassung von Tolvaptan in der Schweiz frühestens im Jahr 2015 zu erwarten. Die von der FDA geforderte Nachfolgestudie ist in der Planungsphase (Outcome: Nierenfunktion); der Ein-schluss der ADPKD-Patienten soll ab Juni/Juli 2014  erfolgen. Die Studiendauer beträgt ein Jahr. Weltweit sol-len rund 1000 ADPKD-Patienten eingeschlossen werden. Korrespondenz:Laura Rotar Institut für Physiologie Universität Zürich Winterthurerstrasse 190 CH-8057 Zürichlaura.rotar[at]uzh.chLiteratur1 Serra, AL, Petzold, K: Aktuelle Therapiestudien für die Indikation  zystische Nierenerkrankungen. Nephrologe. 2013;8:396–405.2 Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ,  Higashihara E, et al.: Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367:2407–18.3 Erickson KF, Chertow GM, Goldhaber-Fiebert JD: Cost-Effectiveness of Tolvaptan in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Ann  Intern Med. 2013;159(6):382–9. 4 Beasley N, Thompson A: Briefing Document. Cardiovascular and Renal Drug Advisory Committee Meeting. FDA: August 5, 2013. 5 Otsuka Pharmaceutical Co., [homepage on the Internet] Ltd. December 27, 2013. [cited 2014 Feb 12]. Available from: www.otsuka.co.jp/en/company/release/2013/1227_01.html [letzter Zugriff: Februar 2014].

Tolvaptan zur Therapie der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung - aktueller Stand

http://www.zora.uzh.ch/108146/1/smf-01901.pdf

Tolvaptan zur Therapie der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung - aktueller Stand

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