Inhibiteurs bisubstrats de méthyltransférases virales

Abstract

International audienceIn the last two decades, emerging viruses such as flaviviruses or coronaviruses have caused significant health andeconomic damage. Released upon infection in the host, methyltransferases are involved in the methylation of theviral messenger RNA cap. These methylations, on the N7 position of the guanosine and 2’ O position of the firstnucleotide transcribed in the cap, increase the stability of the viral messenger RNA in the cell while protecting itfrom the cellular receptors of the innate immune system. Their role is therefore essential and a deactivation of thesemethyltransferases could lead to the elimination of the virus by stimulation of the innate immune system. Followingthis objective, the work reported in this article concerns the design and evaluation of viral methyltransferaseinhibitors. The bisubstrate strategy was used to improve the specificity of these novel compoundsAu cours des deux dernières décennies, les virus émergents comme les Flavivirus ou les Coronavirus ont causé d'importants dommages sanitaires et économiques. Le complexe de réplication / transcription virale contient des enzymes essentielles au développement du virus. D'autres enzymes comme les méthyltransférases sont impliquées dans la méthylation de la coiffe de l'ARN messager viral. Ces méthylations, sur les positions N7 de la guanosine et 2'O du premier nucléotide transcrit dans la coiffe, augmentent la stabilité de l'ARN messager viral dans la cellule tout en le protégeant face aux récepteurs cellulaires du système immunitaire inné, comme RIG-I, qui ont la capacité de reconnaitre et entrainer l'élimination de cellules infectées. Leur rôle est donc primordial et une désactivation de ces méthyltransférases pourrait entrainer l'élimination du virus par stimulation du système immunitaire inné. Suivant cet objectif, les travaux de thèse reportés dans cet article concernent la synthèse et l'évaluation d'inhibiteurs de méthyltransférases virales. La conception de ces inhibiteurs repose sur une stratégie bisubstrat afin d'augmenter l'affinité et la spécificité de ces composés originaux