Caractérisation de modèles de tumeurs murines et leurs applications en thérapie anti-angiogénique vectorisée

Abstract

The first part of this study was to assess and compare fifteen widely used tumour models to select the ones most suitable for angiogenesis research. Two tumours were selected: a lung tumour (Lewis lung carcinoma, LLC) for its high vascularization and a colon carcinoma (colon tumour 26, C26) because it expresses both integrin αvβ3 and E-selectin. CT26 tumours were implanted subcutaneously (s.c.) in Balb/c mice for the ectopic model, or into the caecum for the orthotopic model. Tumours were evaluated by histology, spectrofluorescence, bioluminescence (BLI), magnetic resonance imaging (MRI) and ultrasound imaging (US). BLI was found to be more appropriate for early tumour detection, whereas MRI and US afforded excellent non invasive imaging techniques to accurately follow tumour growth of both ectopic and orthotopic tumour models. These models were very useful to investigate antiangiogenic therapies, in particular during the preclinical development of fisetin as an antiangiogenic agent. The natural flavonoid fisetin (3,3',4',7-tetrahydroxyflavone) has been shown to possess antiangiogenic and anticancer properties. Because of the limited water solubility of fisetin, our aim was to design and optimize a liposomal formulation that could facilitate its in vivo administration. Low dose of liposomal fisetin (21 mg/kg) improved fisetin antitumoral activity in LLC tumor bearing mice compared to the administration of free fisetin. This liposomal formulation could therefore advantageously be employed to improve the antiangiogenic and anticancer activities of this flavonoid, as well as other flavonoids sharing similar problems of in vivo administrationLa première partie de ce travail de thèse a permis de sélectionner parmi un panel de 15 tumeurs murines, les modèles les plus appropriés pour l'étude de molécules à potentiel anti-angiogénique. Deux tumeurs ont été choisies, la tumeur de poumon (Lewis Lung carcinoma, LLC) pour laquelle une forte vascularisation a été observée et la tumeur de côlon (colon tumor 26, C26) pour laquelle l'expression des intégrines αvβ3 et de la sélectine-E a été observée. Les modèles de côlon C26 implantés en sous-cutané (ectopique) et sur le caecum (orthotopique) ont été développés et caractérisés par différentes modalités d'imagerie. L'imagerie optique s'est montrée adaptée uniquement pour la détection précoce des tumeurs, tandis que l'imagerie par résonance magnétique et l'imagerie par ultrason se sont avérées des techniques très adaptées pour le suivi de la croissance des tumeurs implantées en ectopique et en orthotopique. Le développement et la caractérisation de ces modèles se sont révélés très utiles pour la deuxième partie de nos travaux, notamment pour l'évaluation antitumorale d'un flavonoïde la fisétine. La fisétine est un flavonoïde naturel (3,3',4',7-tetrahydroxyflavone) ayant montré une activité anti-angiogénique et des propriétés anticancéreuses.Etant donné sa faible solubilité dans l'eau, une forme liposomale a été développée afin de faciliter son administration systémique.Une efficacité antitumorale plus importante de la fisétine liposomale comparée à la fisétine libre a été obtenue après injection d'une faible dose (21 mg/kg) sur la lignée tumorale LLC. Cette formulation pourrait donc avantageusement être employée pour la formulation de composés de la famille des flavonoïde