Alzheimer´s disease neuropathology and inflammation: A genetic and immunohistochemical study

Abstract

Alzheimerin taudin yleisyys ja yleistyminen ikääntyneessä väestössä kuormittaa jo nyt terveydenhuoltoa. Toistaiseksi ainoa kiistaton aikuisiässä ilmenevän Alzheimerin taudin riskitekijä on Apolipoproteiini E (APOE)-geenin ε4-alleeli. Myös eräiden muiden geenien yhteys sairastumisriskiin on löydetty mutta niiden vaikutus on ollut huomattavasti APOE-geeniä pienempi. Alzheimerin taudille tunnusomaisena on pidetty aivoissa tapahtuvia amyloidin kertymämuutoksia, jotka ilmenevät seniilien plakkien (SP) ja neurofibrillimuutosten eli tangeleiden (NFT) ilmaantumisena aivoihin. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli kartoittaa neuropatologisten muutosten esiintymistä oireettomalla väestöllä ja tarkastella Apolipoproteiini (APOE) geenin, C-reaktiivinen proteiini (CRP) geenin, Klusterin (CLU) geenin, CR1 (Complement component 3b/4b receptor 1) geenin, PICALM (Phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein) geenin sekä USF1 (upstream stimulatory factor 1) geenin polymorfioiden vaikutusta Tampere Autopsy Study (TASTY)-tutkimusaineistossa. SP:t olivat selkeästi yleisempiä APOEε4alleelin kantajilla, erityisesti keski-iässä, ja hieman harvinaisempia APOEε2-alleelin kantajilla kuin niillä henkilöillä, joilla oli kaksi kopiota yleisimmästä ε3-geenimuodosta. Useat kohonneisiin CRP:n tasoihin liittyvät CRP-geenin yhden nukleotidin muutokset (single nucleotide polymorphisms, SNP) ja haplotyypit olivat yhteydessä kehityksessään alkuvaiheessa oleviin SP:hin. CRP- ja Aβ-proteiinien immunovärjäys osoitti näiden ekpressoituvan samoissa neuroneissa ja CRP-immunovärjäyksen intensiteetti korreloi CRP-geenin SNP:ien ja haplotyyppien kanssa. CLU-, CR1- ja PICALM SNP:ien ja SP:n välillä oli vain heikko yhteys verrattuna APOE:n vaikutukseen. USF1-geenin SNP:t ja haplotyypit olivat yhteydessä SP:hin ja NFT:hin Tampere Autopsy Study (TASTY)-tutkimusaineistossa. Tämän väitöskirjatyön tulosten perusteella tulehdusvastetta säätelevät geenit saattavat vaikuttaa Alzheimerin tautiin liittyvien aivojen kertymämuutosten kehittymiseen ja voivat siten olla yhteydessä myös sairauden syntyyn tai etenemiseen. On kuitenkin huomioitava, että ruumiinavausten yhteydessä koottu aineisto koostui enimmäkseen ei-dementoituneista henkilöistä. Kertymämuutosten yhteys kliinisen Alzheimerin taudin puhkeamiseen on siten kyseenalaista ja lisätutkimukset syy-seuraussuhteen selvittämiseksi ovat tarpeellisia.Alzheimer s disease (AD) affects a large proportion of the elderly population. To date, the only conclusive risk gene for sporadic AD is APOEε4. Many other genes and polymorphisms have been associated with AD, but the effects have been small. The pathogenic hallmarks found in postmortem AD brains are senile plaques (SP) and neurofibrillary tangles (NFT), formed from the accumulation of amyloid beta (Aβ) peptide and hyperphosphorylated tau (HP-tau) in neurons, although they also occur in undemented individuals. The objective of this thesis was to study the occurrence of these neuropathological lesions in tissue samples and their associations with polymorphisms of the genes of Apolipoprotein E (APOE), C-reactive protein (CRP), Clusterin (CLU), Complement component 3b/4b receptor 1 (CR1), Phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein (PICALM) and Upstream transcription factor 1 (USF1) in the brains of a non-demented population (Tampere Autopsy Study TASTY; n=603). The APOEε4 allele strongly associated with the presence of SP in the TASTY series, most robustly in middle age, compared to the most common ε3/ε3 genotype. The ε2 allele appeared to show some form of protection, although not significant. A number of CRP single nucleotide polymorphisms (SNPs) and haplotypes related to elevated CRP protein levels were associated with early stage non-neuritic SP, with a trend in most cases for late stage neuritic SP. Both CRP immunohistochemistry (IHC) and Aβ peptide IHC staining correlated with each other, as did CRP IHC staining with CRP SNPs and haplotype pairs. Whilst CLU, CR1 and PICALM did associate with some variables of SP, they did so sparingly, and did not correlate with NFT. A number of USF1 SNPs and haplotypes associated with variables of SP and also with NFT in the TASTY series. Based on these results, it can be concluded that a number of inflammatory genes may influence the development of the neuropathological lesions associated with AD, and may therefore participate in the initiation or progression of the disease. Because these results were accumulated from an autopsy series consisting primarily of non-demented cases, there remains the question of the involvement of these AD-related lesions in disease aetiology. Further detailed studies investigating this much-discussed topic will be required and help to elucidate their contribution to Alzheimer s disease