A Study of Models for Prediction of Treatment Response in Cancer

Abstract

Abstract in Norwegian Kreft kjennetegnes av molekylære forandringer som resulterer i unormal og høy celledeling. Opp gjennom årene har et vesentlig antall kjemoterapier rettet mot å hemme denne celledelingen blitt godkjent for bruk i behandling av kreft. Anvendelsen av disse har ført til generelt forbedrede prognoser for kreftpasienter, men fortsatt er det slik at langt fra alle pasienter responderer på slik behandling, og i tillegg opplever mange bivirkninger. For å øke effekten av kreftbehandling, fokuserer mye av dagens forskning på mulighetene for mer målrettet behandling ved å spesifikt angripe de molekylære endringene som gir opphav til sykdommen. Denne behandlingsformen antas å være gunstig av flere grunner, blant annet ved at bivirkningene blir mindre, og ved at mulighetene for persontilpasset behandling blir større. Selv om målrettet behandling i teorien er en lovende strategi, er det også flere utfordringer. En av disse utfordringene er knyttet til plastisiteten til kreftceller, der endringer i kreftcellenes molekylære signalertrafikk ofte gir opphav til behandlingsresistens. Bruken av medikamentkombinasjoner har vist seg å være en effektiv strategi for å omgå resistens, men på grunn av det astronomiske antallet mulige kombinasjoner som må undersøkes eksperimentelt, har relativt få blitt vurdert, godkjent, og nådd klinisk bruk. I tillegg antas mangler i den biologiske likheten mellom mange av dagens eksperimentelle kreftmodeller og virkelige svulster å føre til lite samsvar mellom eksperimentelle og kliniske responser. Med hovedmål om å øke kunnskapen om hvordan kreftbehandling kan effektiviseres, var arbeidet i denne doktorgraden spesielt rettet mot å undersøke 1) hvordan bruk av mer avanserte eksperimentelle kreftmodeller, med antatt økt klinisk relevans, kan brukes i høykapasitets-utprøving av mange medisiner, og 2) hvordan datamodeller kan brukes som verktøy i søket etter effektive medikamentkombinasjoner. Gjennom en storskala studie som studerte effekten av 21 medikamentkombinasjoner i klassiske (2D) og mer avanserte (3D) eksperimentelle kreftmodeller, ønsket vi å finne forskjellene i medikamentrespons forårsaket av forskjeller i den tredimensjonale oppbyggingen av kreftsvulster. Resultatene fra studien viste signifikante forskjeller i kombinasjonseffekt mellom kreftmodeller, som igjen belyser viktigheten av å nøye vurdere den kliniske relevansen av ulike modeller ved design av eksperimentelle studier. Av de 21 medikamentkombinasjonene som ble testet i studien, ble en betydelig andel funnet å være ineffektiv i begge modellene. For å vise at datakraft kan brukes til å forutsi medikamentrespons og dermed fungere som et verktøy for effektivisering av eksperimentelle studier, designet vi en datamodell basert på medikamentene som er inkludert i kombinasjonsstudien vår. Datamodellen ble oppdatert basert på eksperimentelle funn, og kunne deretter brukes til å identifisere en rekke nye medikamentkombinasjoner med mulig høyere effekt. Alle disse ble bevist riktige i en oppfølgingsstudie, som viser kraften i å bruke datamodeller for å effektivisere eksperimentelle studier av medikamentkombinasjoner. Avslutningsvis, rettet mot å ytterligere øke den kliniske relevansen av eksperimentelle kreftmodeller, utviklet vi en metode for medikamentresponsstudier i primære pasientderiverte kreftmodeller (sfæroider). Denne studien viste klare forskjeller i respons mellom sfæroider fra forskjellige pasienter, som igjen understreker relevansen av persontilpasset behandling av kreft