Signal transduction by the interleukin-9 receptor

Abstract

Interleukin-9 (IL-9) is a pleiotropic TH2 cytokine involved in anti-parasite immunity, asthma and lymphoma development. It regulates survival, growth, and differentiation of target cells, such as lymphocytes and mast cells. The present work aimed at identifying intracellular signals triggered by the binding of IL-9 to its membrane receptor. This receptor is a complex composed of two proteins: the IL-9 receptor itself (IL-9R), and the γc chain. Both proteins are associated with a tyrosine kinase of the JAK family, JAK1 and JAK3, respectively. These enzymes, which are activated in the presence of IL-9, are most likely responsible for the phosphorylation a single IL-9R tyrosine that we identified by mutagenesis. Our data suggest that this phosphoryled amino-acid is recognized by three transcription factors of the STAT family; i.e. STAT1, STAT3 and STAT5. Based on the literature, receptor-associated STATs are activated by JAK kinases, dissociate from the receptor, dimerize and migrate to the nucleus, where they regulate gene transcription. We showed that most genes regulated but IL-9 are controlled by this pathways. It is the case if Lys-6A/E, a gene involved in lymphocyte activation. Some of these genes are regulated by a specific STAT factor, whereas others are equally induced via STAT1, STAT3 or STAT5. These observations provide an explanation for differences in gene regulation by IL-2, IL-3, IL-6, IL-9 and interferon γ in our system. Our results also indicated that STAT transcription factors play a key role in IL-9-medaited cell proliferation and inhibition of apoptosis induced by glucocorticoids. It is likely that these effects of IL0 are also mediated by regulation of genes, the nature of which is still unknown, however. Implication of STATs in cell survival and proliferation prompted us to investigate their activation in tumorigenic clones derived from IL-9 dependent cell lines. In two murine models established in our laboratory, we observed that constitutive STAT activation was associated with tumorgenesis. These models should help us to identify STAT-regulated genes involved in proliferation. Taken together, our results point to a role for STAT factors in lymphocytic oncogenesis. Future studies will have to determine whether STATs are useful target in lymphoma and leukemia therapyL’interleukine-9 (IL-9) est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires de type TH2, responsables des réactions contre les parasites et de certaines formes d’asthme. IL-9 pourrait également favoriser le développement de lymphomes et leucémies. Elle régule la survie, la multiplication et la différenciation de nombreuses cellules, notamment des mastocytes et des lymphocytes. Notre but était d’identifier les signaux intracellulaires activés par la fixation de l’IL-9 sur son récepteur. Celui-ci est formé de deux protéines transmembranaires : le récepteur de l’IL-9 proprement dit (IL-9R), et γc, qui est également associée aux récepteurs des interleukines 2, 4, 7 et 15. Chacune de ces deux xhaïnes est liée à une tyrosine kinase de la famille des JAK : JAK1 et JAK3, respectivement. Nous avons pu montrer que ces enzymes sont activées en présence d’IL-9, et phosphorylent une seule tyrosine d’IL-9R, identifiée par mutagène. Après phosphorylation, cet acide aminé est reconnu par des facteurs de transcriptions de la famille STAT : STAT1, STAT3 et STAT5. Ces protéines sont probablement activées directement par JAK1 ou JAK3, ce qui permet leur dimérisation et leur migration vers le noyau de la cellule, où elles régulent la transcription de certains gènes, en se fixant sur leur partie promotrice. Nous avons démontré que cette voie de transduction du signal joue un rôle majeur dans le contrôle de l’expression des gènes par l’IL-9. Certains de ces gènes comme ly-6A/E, sont régulés plus spécifiquement par certains facteurs STAT activés par l’IL-9, alors que d’autres, comme pim1, sont induits indifféremment via STAT1, STAT3 ouSTAT5. Ces observations permettent d’expliquer les différences entre les effets de l’IL-2, l’IL-3, l’IL-6, l’IL-9 et l’interféron-γ dans notre système, en fonction du type de STATS qu’ils activent. Nos résultats indiquent que les protéines STAT sont également les médiateurs des activités de l’IL-9 sur les lymphomes et les lignées lymphoïdes : la stimulation de la croissance cellulaire et l’inhibition de l’apoptose induite par les glucocorticoïdes. Ces effets dépendent probablement aussi de l’activation de gènes, dont la nature reste à déterminer. Ces observations nous ont poussés à étudier le rôle des STAT dans l’oncogène des lymphocytes. Dans deux modèles murins établis dans notre laboratoire, nous avons observé que l’activation constitutive de STAT5 était corrélée avec la transformation de cellules en clones tumoraux. Des recherches ultérieures devront déterminer si les STAT sont des cibles thérapeutiques de choix pour le traitement de certains types de lymphomes et leucémiesThèse de doctorat en sciences pharmaceutiques (médecine expérimentale) -- UCL, 199