Vitamin D, Vitamin D Reseptörü ve Vitamin D Metabolizmasında Rol Alan CYP450 İzozimlerinin Hayvan Modelinde Multipl Skleroz (MS) Hastalığının Patofizyolojisine Etkilerinin Moleküler Düzeyde Araştırılması
Multipl skleroz (MS), santral sinir sistemi beyaz cevherinin karmaşık, tekrarlayıcı, sıklıkla progressif seyirli inflamatuar demiyelinizan hastalığıdır (Noseworthy, Lucchinetti, Rodriguez, & Weinshenker, 2000). Hastalık 20-40 yaş arasında, kadınlarda erkeklere göre daha fazla görülmektedir. Hastalık riski ekvatoral kuşaktan uzaklaştıkça artmaktadır ve prevalansı 100.000 de 2 ile 200 arasında değişmektedir (World Health Organisation, 2008). Ekvatoral kuşakta MS hastalığının prevalansının düşüklüğünün güneş ışınlarının Vitamin D biyosentezi için daha elverişli olmasından kaynaklanabileceği düşünülmüş ve vitamin D ile MS arasında bağlantı bulan birçok yayın yapılmıştır. İmmünizasyon ile MS modeli oluşturulmuş hayvanlarda yapılan çalışmalarda vitamin D takviyesinin MS hastalığının ataklarındaki şiddeti azalttığı gözlemlenmiştir (Farias et al., 2013). Ayrıca MS hastaları ve sağlıklı bireylerden alınan kanlarda Vitamin D miktarları karşılaştırıldığında vitamin D miktarının hastalarda önemli oranda düşük olduğu rapor edilmiştir (van der Mei et al., 2007). Vitamin D dört halkadan oluşan bir sterol türevidir. İki önemli formda bulunur. Bunlar diyet ile alınan bitkisel kökenli ergosterolden türeyen ergokalsiferol (vitamin D2) ve hayvansal kökenli olup deride kolesterolün oksitlenme ürünü olan 7-dehidrokolesterolden türeyen kolekalsiferol (vitamin D3). İnsan vücudunda sadece vitamin D3 sentezlenir. Deride üretilen ya da diyet ile alınan vitamin D2 ve D3 dolaşım sistemine girerek karaciğerde CYP27A1 enzimi ile hidroksilasyona uğrar. Bu enzimatik reaksiyon sonucunda 25-hidroksivitamin D2 ve 25-hidroksivitamin D3 ara ürünleri oluşur. Daha sonra bu ara ürünler böbrekte CYP27B1enziminin katalizörlüğünde 1,25-dihidroksivitamin D2/D3’e dönüştürülür. 1,25-dihidroksivitamin D3 aktif vitamin metaboliti olarak kabul edilmektedir. Bu metabolit hormon özelliği göstermekte olup vitamin D reseptörüne bağlanarak birçok genin ekspresyonunu kontrol eder. Ancak bu aktif metabolit CYP24A1 enzimi tarafından inaktif edilerek kalsitorik asit olarak safra ile vücuttan atılır. Vitamin D ile multipl skleroz hastalığı arasında ilişki olduğu gösterilmişse de bu ilişkinin moleküler düzeyde incelendiği çalışma sayısı çok azdır. Ayrıca MS hayvan modelinde Vitamin D’nin patofizyolojik etkilerinin, Vitamin D reseptörü ve Vitamin D metabolizmasında rol alan CYP27A1, CYP27B1 ve CYP24A1 enzimlerinin mRNA ve protein ekspresyonları düzeyinde inceleneceği ilk çalışma olacaktır. Vitamin D metabolizmasında rol alan enzimlerin ve vitamin D reseptörünün hastalık ile bağlantısının ortaya konması ile hastalığın tedavisine dönük ilaç üretilmesinde hedef olabilecek yeni bir yolak belirlenmiş olacaktır
