The article deals a literature review data mainly over the past 13 years (2007 – 2020) on the effect of magnesium ions on the mechanism of action of various fluoroquinolones.В статье представлен обзор литературных данных преимущественно за последние 13 лет (2007 – 2020 гг.) о влиянии ионов магния на механизм действия различных фторхинолонов

Bakhtin, V. M.

Charkin, O. S.

Izmozherova, N. V.

Maltseva, M. A.

Бахтин, В. М.

Изможерова, Н. В.

Мальцева, М. А.

Чаркин, О. С.

Ural State Medical University Repository

V Международная (75 Всероссийская) научно-практическая конференция  «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»  538  клетками с острым и хроническим воспалительным процессом. Кистозная полость содержала дегенерированные клетки печени и воспалительные клетки [4]. Клинически токсическое поражение клеток печени лефлуномидом может проявляться симптомами в виде сыпи и лихорадки, а также симптомами аутоиммунного поражения, хотя последние могут быть связаны непосредственно с ревматоидным артритом. Также были описаны случаи острой печеночной недостаточности, которые в свою очередь приводили к необходимости трансплантации органа, а иногда даже к летальному исходу [5]. Выводы: 1. Действие лефлуномида на гепатоциты печени является непрямым и обусловлено его метаболитом – терифлуномидом. 2. Основной метаболит лефлуномида обладает способностью ингибировать изофермент цитохрома P450 2C9 и подавлять экспрессию NCTP, провоцируя цитолитический и холестатический синдромы. Список литературы: 1. Edmund K.Li. Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis / K.Li. Edmund, L.-S. Tam, B. Tomlinson // Clinical Therapeutics. – 2004. – Vol. 4. – № 26. – P. 447-459. 2. Inhibition of hepatic cytochrome P450 enzymes and sodium/bile acid cotransporter exacerbates leflunomide-induced hepatotoxicity / Lei-Lei Ma [et al.] // Acta Pharmacol Sin. – 2016. – Vol. 3 – 37. – P. 415-424. 3. Leflunomide-induced acute hepatitis / C. Sevilla-Mantilla [et al.] // Dig Liver Dis. – 2004. – № 36 (1). – P. 82-84.  4. Leflunomide-induced liver injury in mice: involvement of TLR4 mediated activation of PI3K/mTOR/NFkB pathway / Elshaer R.E. [et al.] // Life Sciences. – 2019. – № 235. – P. 1-10. 5. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Электронный ресурс]. – 2019. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548725/. – Дата обращения:  04.15.2019. 6. Qiang S. Hepatic Cytochrome P450s Attenuate the Cytotoxicity Induced by Leflunomide and Its Active Metabolite A77 1726 in Primary Cultured Rat Hepatocytes / S. Qiang, Y. Xi, J. Greenhaw, W.F. Salminen // Toxicological Sciences: An Official Journal of The Society of Toxicology. – 2011. –  Vol. 2. –№ 122.  УДК 615.281.9  Мальцева М.А., Чаркин О.С., Бахтин В.М., Изможерова Н.В. РОЛЬ ИОНОВ МАГНИЯ В МОЛЕКУЛЯРНОМ МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ Кафедра фармакологии и клинической фармакологии Уральский государственный медицинский университет V Международная (75 Всероссийская) научно-практическая конференция  «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»  539  Екатеринбург, Российская Федерация  Maltseva M. A., Charkin O. S., Bakhtin V. M., Izmozherova N.V. THE ROLE OF MAGNESIUM IONS IN THE MOLECULAR MECHANISM OF THE ACTION OF FLUOROQUINOLONES Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology Ural state medical university Yekaterinburg, Russian Federation  E-mail: oleg__45@mail.ru  Аннотация. В статье представлен обзор литературных данных преимущественно за последние 13 лет (2007 – 2020 гг.) о влиянии ионов магния на механизм действия различных фторхинолонов. Annotation. The article deals a literature review data mainly over the past 13 years (2007 – 2020) on the effect of magnesium ions on the mechanism of action of various fluoroquinolones. Ключевые слова: магний, фторхинолоны, топоизомераза IIa, топоизомераза IV, ДНК-гираза Key words: magnesium, fluoroquinolones, topoisomerase IIa, topoisomerase IV, DNA gyrase.  Введение Магний – один из важнейших двухвалентных металлов в организме человека: он является кофактором многих ферментов (Na/K-АТФазы), участвует в работе сердца, построении костно-мышечной системы и т.д. Фторхинолоны (ФХ) являются антибактериальными агентами широкого спектра действия, которые влияют на репликацию ДНК бактериальной клетки, а именно воздействуют на специальные ферменты – топоизомеразы, которые осуществляют изменение пространственной конфигурации бактериальной ДНК, тем самым ингибируя репликацию. Взаимодействие (как прямое, так и косвенное) магния и ФХ определяет с одной стороны антимикробную активность ФХ, а с другой – их токсическое действие на макроорганизм. Цель исследования – упорядочить знания о влиянии ионов магния на молекулярный механизм действия некоторых ФХ, опираясь на данные литературы, посвящённые проблемам их взаимодействия. Материалы и методы исследования В ходе проведения литературного анализа было изучено 10 публикаций по теме влияния ионов Mg2+ на механизм действия различных фторхинолонов. Результаты исследования и их обсуждение В зарубежной литературе довольно исчерпывающе освещен вопрос взаимодействия ФХ и топоизомераз. Говоря о молекулярном механизме ФХ, V Международная (75 Всероссийская) научно-практическая конференция  «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»  540  стоит рассмотреть строение их некоторых мишеней – топоизомеразы II (ДНК- гиразы), IIa и IV типов. Показано, что ДНК-гираза состоит из 4 субъединиц: две GyrA и две GyrB, а топоизомеразы IIa и IV из двух ParC и двух ParE [1]. GyrA и ParC являются ДНК-связывающими субъединицами, тогда как GyrB и ParE гидролизуют АТФ, благодаря чему топоизомеразы в присутствии энергии АТФ изменяют структурную конфигурацию ДНК [1]. Также на топоизомеразах II, IIa и IV существуют два сайта связывания – «А» и «В», благодаря которым к молекуле может присоединяться двухвалентный металл (Mg2+, Mn2+, Ca2+) в качестве кофактора, чем определяется протекания реакции [5]. Предполагается, что ионы Mg2+ являются наиболее предпочтительными в работе топоизомераз, так как у них наиболее выражен эффект снижения стабильности GyrA, но при всем этом ионы Mg2+ обладают самым низким аффинитетом к сайтам связывания металлов топоизомераз [5, 10]. В работе топоизомераз можно выделить три стадии: стадию разрыва цепи, при которой нить ДНК разрывается, стадию изменения пространственного положения ДНК и стадию лигирования, во время которой эти нити обратно сшиваются. Предложено много теорий о роли магния в молекулярном действии ФХ. Главенствует предположение о том, что при помощи топоизомеразы IV и участии ионов Mg2+, снижающих стабильность фермента, осуществляется разрыв цепи ДНК, но последующего лигирования не происходит [2, 5, 10]. Это объясняется тем, что при низких концентрациях Mg2+ ФХ могут стимулировать катализируемую тoпoизомеразой IV реакцию разрыва цепи, способствуя связыванию Mg2+ с участком связывания металла «B» посредством структурного искажения ДНК. Когда концентрация Mg2+ увеличивается, ФХ могут ингибировать реакцию лигирования либо стабилизируя Mg2+ в сайте «B», либо ингибируя связывание Mg2+ с сайтом «A» [5]. С этой точки зрения представляется, что магний уже в малых концентрациях (увеличение аффинности после поступления ФХ) стимулирует разрыв цепей ДНК и, следовательно, увеличивается активность топоизомераз IIa и IV, чем объясняется эффективность ФХ во время стадии разрыва цепи. Ингибирование лигирования может объясняться тем, что образующий в ходе взаимодействия тройной комплекс ДНК–топоизомераза–ФХ приводит к ингибированию репликации ДНК, образованию двухцепочечных разрывов и, как следствие, последующей гибели клеток [5]. Другие авторы говорят о возможной интеркаляции ФХ, например, ципрофлоксацина, между основаниями в положениях -1 и +1, что может пространственно блокировать последующую реакцию лигирования [8]. Таким образом можно отметить, что ФХ способствуют снижению репликации бактериальной ДНК путем стабилизации комплексов ДНК, расщепленных топоизомеразами, которые являются необходимыми промежуточными звеньями в реакциях прохождения цепи топоизомеразами (II и IV) [10]. V Международная (75 Всероссийская) научно-практическая конференция  «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»  541  Говоря о значимости присоединения ионов двухвалентных металлов к топоизомеразам, стоит упомянуть о конформационной гибкости: ряд авторов предполагает, что взаимодействие Mg2+ и GyrA (при физиологической концентрации ионов Mg2+) может иметь биологическую значимость, придавая большую конформационную гибкость активному ферменту, то есть рабочей топоизомеразе [2]. Также интересно, что от магния зависит стабильность топоизомеразы, например, температура плавления субъединицы GyrA ДНК-гиразы уменьшается в присутствии ионов Mg2+, в то время как в присутствии ципрофлоксацина и небольших концентраций Mg2+ она увеличивается, что говорит об увеличении ее стабильности [2]. Упоминая взаимодействие ионов Mg2+ и ФХ, стоит сказать об их непосредственном комплексообразовании, о котором сообщает ряд авторов [6 – 10]. Наиболее выраженный эффект определяется при одновременном пероральном приеме ФХ и некоторых лекарственных средств, содержащих магний (антациды, гастроцитопротекторы и др.). Например, при совместном применении гареноксацина с алюминий/магний-содержащими антацидами его эффективность снижается на 58%, а при его применении через 2 и 4 часа после антацида – на 22% и 18% соответственно [3]. Это объясняется образованием хелатных комплексов между молекулами ФХ и ионов двух- и трехвалетных металлов (Mg2+, Al3+, Ca2+), из-за чего снижается биодоступность ФХ [4, 6, 9]. Выводы: 1. Ионы магния участвуют в топоизомеразном (IIa, IV и др.) разрыве цепей ДНК, чем определяется их роль как в делении бактериальной клетки, так и в фармакодинамике ФХ. 2. ФХ и магний-содержащие препараты при одновременном пероральном приеме образуют хелатные комплексы, что снижает биодоступность и эффективность терапии. Список литературы: 1. Bansal S. Contribution of mutations in DNA gyrase and topoisomerase IV genes to ciprofloxacin resistance in Escherichia coli clinical isolates. / S. Bansal, V. Tandon // International Journal of Antimicrobial Agents. – 2011. – Vol. 3. – N 37. – p. 253–255. 2. Ciprofloxacin affects conformational equilibria of DNA gyrase A in the presence of magnesium ions. / C. Sissi, E. Perdonà, Domenici [et al.] // English Journal of Molecular Biology. – 2001. – Vol. 1. – N 311. – p. 195–203. 3. Effect of an Aluminum- and Magnesium-Containing Antacid on the Bioavailability of Garenoxacin in Healthy Volunteers. / G. Krishna, J.C. Kisicki, S. Olsen [et al.] // Pharmacotherapy. – 2007. – Vol. 7. – N 27. – p. 963-969. 4. Effect of magnesium complexation by fluoroquinolones on their antibacterial properties. / S. Lecomte, M.H. Baron, M.T. Chenon [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 1994. – Vol. 12. – N 38. – p. 2810-2816. 5. Fluoroquinolones stimulate the DNA cleavage activity of topoisomerase IV by promoting the binding of Mg 2 + to the second metal binding sit / L.M. Oppegard, V Международная (75 Всероссийская) научно-практическая конференция  «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»  542  H.A. Schwanz, T.R. Towle [et al.] // Biochim Biophys Acta. – 2016. – Vol. 3. – N 1860. – p. 569-575. 6. Imaoka A. Decrease in Ciprofloxacin Absorption by Polyvalent Metal Cations Is Not Fully Attributable to Chelation or Adsorption. / A. Imaoka, M. Hattori, T. Akiyoshi, H. Ohtani // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. – 2014. – 29(5). p. – 414–418. 7. Influence of oral co-administration of a preparation containing calcium and magnesium and food on enrofloxacin pharmacokinetics. / H. Ziółkowski, J. J. Jaroszewski, Maślanka [et al.] // Research in Veterinary Science. – 2014. –Vol. 1. – N 97. – p. 99-104. 8. Structural Basis of Gate-DNA Breakage and Resealing by Type II Topoisomerases. / I. Laponogov, X.-S. Pan, D.A. Veselkov [et al.] // PLoS ONE. –  2010. – Vol. 6. – N 5. – p. e11338. 9. The physicochemical and antibacterial properties of ciprofloxacin-Mg2+ complex / A.A. Adepoju-Bello, H.A. Coker, C.J. Eboka [et al.] // Nigerian Quarterly Journal of Hospital Medicine. – 2008. – Vol. 3. – N 18. – p. 133-136 10. Use of divalent metal ions in the DNA cleavage reaction of topoisomerase IV / L.P. Steven, F. Grace [et al.] // Nucleic Acids Res. – 2011. Vol. 11. – N 39. – p. 4808-4817.  УДК 615.065  Маркова Е.В., Батурин С.А., Бахтин В.М., Изможерова Н.В. ВЛИЯНИЕ ФТОРХИНОЛОНОВ НА ВОЗНИКНОВЕНИЕ И РАЗВИТИЕ АОРТАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ  Кафедра фармакологии и клинической фармакологии Уральский государственный медицинский университет Екатеринбург, Российская Федерация  Markova E.V., Baturin S.A., Bakhtin V.M., Izmozherova N.V. INFLUENCE OF FLUOROQUINOLONES ON THE ORIGIN AND DEVELOPMENT OF AORTAL DISEASES  Department of pharmacology and clinical pharmacology Ural state medical university Yekaterinburg, Russian Federation  E-mail: sergei63289@mail.ru   Аннотация. В данной статье рассматривается взаимосвязь между терапией фторхинолонами и развитием заболеваний аорты в качестве побочного эффекта. Annotation. This article discusses the relationship between fluoroquinolone therapy and the aortic diseases occurrence as a side effect. 

The role of magnesium ions in the molecular mechanism of the action of fluoroquinolones

http://elib.usma.ru/bitstream/usma/3469/1/USMU_Sbornik_statei_2020_3_129.pdf

The role of magnesium ions in the molecular mechanism of the action of fluoroquinolones

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Ural State Medical University Repository