Novel Selective Estrogen Receptor Modulator Ameliorates Murine Colitis

Abstract

Estrogen-receptor-mediated signaling has been suggested to decrease the inflammatory response in monocyte macrophages. Previously, we showed that a novel selective estrogen receptor modulator (SERM2) promotes anti-inflammatory phenotype of monocytes in vitro. In this study, we demonstrate the potential of SERM2 in amelioration of colitis. We utilized a dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis model in FVB/n mice to demonstrate the e ects of orally administered SERM2 on the clinical status of the mice and the histopathological changes in the colon, as well as proportion of Mrc-1 positive macrophages. SERM2 nuclear receptor a nities were measured by radioligand binding assays. Orally administered, this compound significantly alleviated DSS-induced colitis in male mice and induced local estrogen receptor activation in the inflamed colon, as well as promoting anti-inflammatory cytokine expression and infiltration of anti-inflammatory monocytes. We show that this novel drug candidate has an a nity to estrogen receptors and and progesterone receptors, but not to glucocorticoid receptor, thus expressing unique binding properties compared to other sex steroid receptor ligands. These results indicate that novel drug candidates to alleviate inflammatory conditions of the colon could be found among sex steroid receptor activating compounds.Estrogeenivälitteisen signaloinnin on osoitettu lievittävän tulehduksellisia sairauksia. Tähän tarkoitukseen ei ole kuitenkaan kliinisessä käytössä lääkkeitä haittojen takia. Tutkimuksessa käsitellyt selektiiviset estrogeeni reseptori modulaattorit (SERM) tarjoavat mahdollisuuden vaikuttaa tulehdussoluihin vähäisemmillä haitoilla kuin estrogeeni. Aikaisemmassa tutkimuksessa osoitetaan tässä artikkelissa käytetyn SERMin lisäävän anti-inflammatorista vastetta viljellyissä T-soluissa. Tarkoituksena on osoittaa SERMien potentiaali tulehdusta hoitavien lääkkeiden kehityksessä. Hiirimallina käytetään DSS:llä aiheutettua paksusuolen tulehdusta, jonka taudinkuva vastaa haavaista paksusuolen tulehdusta. Tutkittavan yhdisteen vaikutusta hiirien vointiin, immuunipuolustuksen välittäjäaineisiin ja niiden ilmenemiseen. Paksusuolinäytteitä tutkitaan histopatologisin menetelmin arvioimalla tulehdusmuutosten vakavuutta ja MRC-1 positiivisten makrofagien määrää. Lisäksi tutkimuksen kohteena olevan SERMn sitoutumista reseptoreihin tutkitaan radioligandeihin sitoutumista mittaamalla. Artikkelissa osoitetaan, että suun kautta otettuna käytetyllä SERMllä on huomattava vaikutus DSS-koliitin taudinkuvaan lieventäen sitä. Nähdään enemmän tulehduksen kannalta edullisempia soluja ja välittäjäaineita SERMllä hoidetussa ryhmässä. Lisäksi estrogeenireseptorien aktivaatio on lisääntynyt SERM-ryhmässä. Käytetty SERM sitoutuu estrogeeni reseptori α ja β - reseptoreihin sekä progesteronireseptoreihin, sen sijaan se ei sitoudu lainkaan glukokortikoidireseptoriin. Tämä osoittaa, että tutkitut tulehdusta lievittävät vaikutukset tapahtuvat sukupuolihormonireseptorien kautta. Verrattuna muihin SERMeihin, sitoutuminen on hyvin erilaista. Tulokset osoittavat mahdollisuuden löytää uusia lääkeainemolekyylejä sukupuolihormonien reseptoreita aktivoivien aineiden joukosta, joilla hoidetaan suoliston tulehduksellisia sairauksia