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Previous issue date: 2018Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.A doença de Chagas é uma doença negligenciada que possui como agente etiológico
o Trypanosoma cruzi. O tratamento é baseado no benzonidazol (Bzn), que é muito
tóxico e mais efetivo na fase aguda da doença. Assim, o desafio no tratamento desta
é a descoberta de fármacos mais eficazes. Sendo assim, o objetivo do trabalho foi
investigar a ação tripanocida e imunomoduladora de dezoito novos compostos
tiazolidinonicos. Para avaliação in silico, foi feito docking molecular tendo como alvo a
enzima cruzaína. Para a citotoxicidade, diferentes tipos celulares foram utilizados; a
atividade tripanocida foi avaliada frente a epimastigotas e tripomastigotas; para a
dosagem de óxido nítrico (ON) foram utilizados macrófagos; para investigar o perfil
imunomodulatório e de morte celular, esplenócitos murinos e tripomastigotas,
respectivamente, foram utilizados. Para adquirir os valores de CC50 e IC50, utilizou-se
o software Prism 5.0 e para análise estatística foram empregados testes não
paramétricos de Mann-Whitney (variabilidade entre grupos tratados) e de Wilcoxon
(variabilidade entre grupos tratado e controle). Todas as conclusões foram tomadas
ao nível de significância de 5%. A série DR demonstrou maior afinidade in silico pela
cruzaína que a TD. A maioria dos compostos foi menos tóxica em relação à droga de
referência para aos 3 tipos celulares. Com relação a atividade tripanocida, os
destaques em comparação ao Bzn frente a epimastigotas foram TD-03 (5,09 µM) e
TD-06 (7,71 µM) e frente a tripomastigotas foram TD-01 (28,37 µM), TD-03 (15,34
µM), TD-06 (7,99 µM) e TD-09 (29,61 µM). Nenhum composto induziu a produção de
ON. Houve produção de citocinas chaves para o desenvolvimento de resposta imune
efetora e regulatória (TNF, IL-2, IL-6, IL-10 e IL-17). A concentração de 1x a IC50
induziu apoptose na maioria dos compostos avaliados. O composto TD-06 possuiu
interessante atividade antiparasitária, citotóxica e imunomoduladora, sendo um
potencial candidato à fármaco para a doença.Chagas disease is a neglected disease that has as its etiological agent Trypanosoma
cruzi. The treatment is based on benzonidazole (Bzn), which is very toxic and more
effective in the acute phase of the disease. Thus, the challenge about the treatment of
this disease is the discovery of more effective drugs. Thus, the objective of the study
was to investigate the trypanocidal and immunomodulatory effects of eighteen new
thiazolidinone compounds. For the in silico evaluation, it was done a molecular docking
targeting the cruzaine enzyme. For cytotoxicity analisys, different cell types were used;
trypanocidal activity was evaluated against epimastigotes and trypomastigotes; for the
nitric oxide (NO) dosage, macrophages were used; to investigate the
immunomodulatory and cell death profile, murine splenocytes and trypomastigotes,
respectively, were used. In order to achieve the values of CC50 and IC50, the software
Prism 5.0 was used and non-parametric tests of Mann-Whitney (variability between
treated groups) and Wilcoxon (variability between treated and control groups) were
used for statistical analysis. All conclusions were taken at the significance level of 5%.
The DR series demonstrated higher in silico affinity for cruzaine than TD. Most of the
compounds were less toxic than the reference drug for the 3 cell types. Regarding
trypanocidal activity, the highlights in comparison to the Bzn against epimastigotes
were TD-03 (5.09 μM) and TD-06 (7.71 μM) and against trypomastigotes were TD-01
(28.37 μM), TD-03 (15.34 μM), TD-06 (7.99 μM) and TD-09 (29.61 μM). No compound
induced NO production. There was the production of key cytokines for the development
of effector and regulatory immune response (TNF, IL-2, IL-6, IL-10 and IL-17). The
concentration of 1x IC50 induced apoptosis in most of the evaluated compounds.
Compound TD-06 had interesting antiparasitic, cytotoxic and immunomodulatory
activity, being a potential candidate for the drug for the disease
