Un caso de hipoplasia cerebelar humana asociada a consaguinidad múltiple.  Human cerebellar hypoplasia related to multiple consaguinity: study of a cas

Manassero M, Gioconda

Paredes A, Mónica

Scotto E, Carlos

Se reporta el estudio de tres pacientes con un alto grado de consanguinidad. Dos hermanos (hermano y hermana) y un primo hermano de 07, 12 y 03 años respectivamente, con un cuadro clínico de hipoplasia cerebelar severa caracterizada por la presencia de una anomalía en la conformación de las estructuras supratentorial e infratentorial. Presentaron un vermis rudimentario y un tronco cerebral de pequeño tamaño, encontrándose incrementada la cisterna prepontina y una inserción alta del tentorio. Además, presentaron disgenesia del cuerpo calloso, no apreciándose otras alteraciones a nivel de las estructuras supratentoriales ni asimetría en las circunvoluciones cerebrales. Los pacientes presentaron incoordinación en los movimientos de los ojos y de la cabeza, estrabismo, ptosis bilateral y oftalmoplejia leve; así mismo, ligera macrocefalia, orejas prominentes, escoliosis, presencia de lesiones hiperpigmentadas en la piel y otras manchas hipopigmentadas, hipotonía troncal y axial, nistagmus, bajo peso al nacimiento (2,7 a 2,9 Kg), problemas para la deglución de alimentos sólidos, retardo en el crecimiento y bajo coeficiente intelectual con un vocabulario limitado compuesto por palabras de dos sílabas

Scotto E., Carlos

Paredes A., Mónica

Manassero M., Gioconda

LAReferencia - Red Federada de Repositorios Institucionales de Publicaciones Científicas Latinoamericanas

Revista Horizonte Médico | Volumen 6, N°2, Diciembre 200698RESUMENSe reporta el estudio de tres pacientes con un alto grado de consanguinidad. Dos hermanos (hermano y hermana) y un primo hermano de 07, 12 y 03 años respectivamente, con un cuadro clínico de hipoplasia cerebelar severa caracterizada por la presencia de una anomalía en la conformación de las estructuras supratentorial e infratentorial. Presentaron un vermis rudimentario y un tronco cerebral de pequeño ta-maño, encontrándose incrementada la cisterna prepontina y una inserción alta del tentorio. Además, presentaron disge-nesia del cuerpo calloso, no apreciándose otras alteraciones a nivel de las estructuras supratentoriales ni asimetría en las circunvoluciones cerebrales. Los pacientes presentaron in-coordinación en los movimientos de los ojos y de la cabeza, estrabismo, ptosis bilateral y oftalmoplejia leve; así mismo, ligera macrocefalia, orejas prominentes, escoliosis, presencia de lesiones hiperpigmentadas en la piel y otras manchas hi-popigmentadas, hipotonía troncal y axial, nistagmus, bajo peso al nacimiento (2,7 a 2,9 Kg), problemas para la deglu-ción de alimentos sólidos, retardo en el crecimiento y bajo coeficiente intelectual con un vocabulario limitado com-puesto por palabras de dos sílabas.PALABRAS CLAVEHipoplasia cerebelar, herencia autosómica recesiva, consan-guinidad. ABSTRACTA case of high degree-consanguinity in three patients of 07, 12 and 03 years old (brother, sister and first cousin, respec-tively) is reported. These patients have cerebellar hypoplasia with anomalous supratentorial and infratentorial structures, rudimentary vermis and small brain trunk, prepontine cysterna shows increased size and high insertion of tentorius is present. Besides, all of the three patients showed callosum corpus dysgenesia, with no other anomalies in supratento-HUMAN CEREBELLAR HYPOPLASIA RELATED TO MULTIPLE CONSANGUINITY: STUDY OF A CASEUn caso de hipoplasia cerebelar humana asociada a consanguinidad múltipleCarlos Scotto E.1, Mónica Paredes A.2, Gioconda Manassero M.3rial structures or asymmetric brain sulcus. Patients presented poor eye coordination and head movements, strabismus, bi-lateral ptosis and mild ophthalmoplegic features. Also, they showed mild macrocephaly, prominent ears, troncal, and axial hipotony, nystagmus, low birth-weight (2,7 - 2,9 Kg), troubles on solid foods deglution, low growth rate and low IQ with limited vocabulary of  two syllable words. KEy wORDSCerebellar hypoplasia, recessive inheritance, consanguinity.INTRODUCCIÓNEl cerebelo en el ser humano empieza a desarrollarse entre la octava y novena semana de edad gestacional a partir de los dos planos alares simétricos y situados en la parte rostral del romboencéfalo. Estos planos crecen entre los días 34 y 42, fusionándose en la línea media dando origen al vermis. El crecimiento en dirección lateral genera los hemisferios cere-belosos. Los defectos a nivel de la línea media del cerebelo son consecuencia, por tanto, de una falta de desarrollo de los esbozos de los planos alares en dirección medial. Por eso, los defectos completos de la línea media del cerebelo, como en el síndrome de Joubert, o los defectos parciales, como en el síndrome de Dandy-Walker, tienen un origen en una época precoz del desarrollo embrionario. A diferencia de la génesis de los hemisferios cerebrales, a partir del prosencé-falo dando lugar al telencéfalo alrededor de la sexta semana de desarrollo embrionario  y que se da en una sola dirección, el proceso de proliferación neuronal en el cerebelo es tar-dío (entre la octava y decimosexta semana), siguiendo dos direcciones neuroepiteliales distintas. Por todo lo mencio-nado, pese a la identificación de las diferentes patologías malformativas que producen anomalías en ésta estructura durante el desarrollo embrionario, no se conocen con exacti-tud los mecanismos celulares (diferenciación, proliferación y migración celular) y moleculares (génicos y cromosómicos) de las mismas1.1 M.Sc., Blgo., Laboratorio de Investigación Animal, Facultad de Ciencias Naturales y Matemáticas – Universidad Nacional Federico Villarreal. Lima – Perú.Email: carlosscotto@yahoo.com2 Ph.D., Blgo., Centro de Genética y Biología Molecular, Facultad de Medicina Humana – Universidad de San Martín de Porres. Lima – Perú.3 M.D., Facultad de Medicina Humana – Universidad Particular Ricardo Palma. Lima – Perú.Revista Horizonte Médico | Volumen 6, N°2, Diciembre 2006 99Ana María Muñoz J. y colaboradoresEdwin Zarzosa NNorm Uyema TRos Falconí SCarlos Sc tto EMATERIAL y MÉTODOCon el consentimiento informado y de acuerdo a los artícu-los 20, 21, 22, 23 y 24 de las normas éticas de la Declaración de Helsinki (2004)2. Se analizaron tres individuos emparen-tados, dos hermanos (hermano y hermana) y un primo her-mano de 07, 12 y 03 años respectivamente con un cuadro clínico de hipoplasia cerebelar severa. Se construyó el árbol genealógico con la información disponible de los mismos familiares abarcando un total de seis generaciones completas para dilucidar la forma de herencia. La sintomatología des-crita fue proporcionada tanto de los familiares de los pa-cientes, como de los gráficos de las resonancias magnéticas. RESULTADOSEn la Figura N° 1, se puede observar el árbol genealógico de la familia de origen peruano. Tres de los miembros son pro-ducto de matrimonios consanguíneos y presentan un tipo de hipoplasia cerebelar cuyo diagnóstico no ha sido determi-nado con certeza. Los matrimonios consanguíneos con hijos afectados se reali-zaron entre primos hermanos en primer grado, los cuales tu-vieron dos hijos afectados de diferente sexo (generación V), y entre primos en segundo grado, que compartían el mismo bisabuelo; ellos tuvieron un hijo afectado y otro sano. Según la mayoría de reportes científicos la hipoplasia cerebelar es de tipo autosómica recesiva. En este caso, los tres miembros afectados serían homocigotos recesivos y los cuatro padres deberían ser todos heterocigotos para la anomalía. Existe además un matrimonio entre pri-mos hermanos que ha tenido un hijo sano, pero cuyo padre posee un hermano con un hijo afectado. Según el árbol genealógico, parece ser que el alelo “defec-tuoso” debió de estar presente en la familia, se transmitió y expresó con los casamientos consanguíneos entre los abue-los que eran primos en segundo grado en la generación IV. Estos casamientos debieron introducir en el árbol familiar un grado de consanguinidad mayor al 50 por ciento entre los cua-tro padres con hijos afectados. Por otro lado, el otro matrimo-nio de la  generación V con un hijo sano debe, según las leyes de Mendel que rigen esta anomalía tener una probabilidad del 50 por ciento de poder concebir un hijo con la enferme-dad como se aprecia en este análisis.Las neuroimágenes por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de los pacientes mostraron desarrollo rudimenta-rio del vermis cerebelar y un tronco cerebral de pequeño tamaño. El cuerpo calloso presentó una disgenesia en sus distintos segmentos. No se apreció otras alteraciones a nivel de las estructuras supratentoriales ni asimetría en las circun-valaciones cerebrales (Figuras N° 2 y N° 3).DISCUSIÓN Los primeros análisis de laboratorio de los tres pacientes no mostraron anomalías en la composición de aminoácidos en el plasma sanguíneo ni en los metabolitos de la orina. Figura N° 1árbol genealógico mostrando los casamientos consanguíneos durante 06 generaciones. Las figuras totalmente sombreadas corresponden a los individuos afectados.Figura N° 2RMN transversal inferior del cráneo del paciente varón de 03 años de edad.Revista Horizonte Médico | Volumen 6, N°2, Diciembre 2006100Evaluación del contenido nutricional de yacón (Polimnia sonchifolia)procedente de sus principales zonas de producción nacionalPapel de los minerales en anem as de distintos orígenesSeroprevalencia de o  a imales posibl  reserv ios de la e fermedad de Chagas en la provi ia d  Nazca, de artamento de Ica - PerúCaract rísticas d  la donación de s ngre e  tudiant  de la Facult  Medicina Humana de l  Universidad de San Martín de PorresUn caso de hipopl sia cereb ar humana sociada a consanguinida  múltipleAdemás, no se realizó ningún tipo de análisis cromosómico por no considerarse necesario. Inicialmente, el análisis de los síntomas clínicos llevaron a plantear tres posibles enferme-dades: el síndrome de Joubert (ataxia cerebroespinal), una mutación que produce una glicoproteína defectuosa (CGD) o, esfingolípidosis debido a la presencia de ácidos grasos de cadenas muy largas. Sin embargo, se detectó en los tres pa-cientes un nivel significativamente alto de inmnuglobulinas sanguíneas principalmente de la IgM. Hasta el momento, ha sido imposible determinar con certeza el origen de la en-fermedad, por lo cual no se ha llegado al diagnóstico preciso de la misma. De la hipoplasia cerebelarEl primer caso de hipoplasia cerebelar fue reportado por Crouzon3 en 1929 en dos hermanos afectados. En 1958, se detectó la relación de la consanguinidad con la enferme-dad. Después, se han detectado varios tipos de hipoplasia cerebelar, las cuales han sido denominadas en conjunto: desórdenes cerebelo parenquimales (CPD) y se clasifican como: CPD I (Aplasia del vermis cerebelar), CPD II (De-sorden cerebelo parenquimal de tipo recesivo), CPD III (Hipoplasia celular granular cerebelar congénita y retardo mental), CPD IV (Agenesia del vermis cerebelar o Síndrome de Joubert-Boltshausser) y CPD V (atrofia espinodental o disinergia mioclónica cerebelar de Hunt). Todos los desórdenes parenquimales cerebelosos reportados tienen en común el presentarse como producto de la consan-guinidad, heredándose en forma autosómica recesiva. Clíni-camente presentan retardo mental y psicomotor, ataxia, hipo-tonía muscular, polidactilia y problemas oculomotores4.En 19555, se informó la presencia de agenesia parcial del ver-mis y los hemisferios cerebelosos en siete individuos que pa-decían de temblores (ataxia) e hipotonía muscular. También publicó a una familia de tres hermanas con los mismos sínto-mas que murieron entre los 04 y 08 años. En 1969, Joubert y colaboradores6 describieron a cuatro hermanos franco-cana-dienses con la misma anormalidad: rápido movimiento de los ojos, ataxia, y retardo mental y psicomotor y cuyas autopsias y encefalogramas mostraban una aplasia y/o hipoplasia del vermis cerebelar. Posteriormente, varios trabajos han tratado de tipificar fenotípicamente con exactitud al síndrome de Joubert para diferenciarlo de otras variantes de hipoplasia cerebe-lar7,8,9,10,11. Sin embargo, Boltshauser11 cuestiona diferentes artículos que ligaron erróneamente pacientes con el síndrome de Joubert, estando asociados a la enfermedad orofacial digital II y VI y con malformaciones cerebrales, o asociadas con la enfermedad de Gaucher tipo 1. Además, Haug y colaboradores12 sostienen que el síndrome de Joubert puede ser caracterizado en forma adecuada por un patrón de neuroimagen en el que se observa como una fisura sagital del vermis y un agrandamiento del cuarto ven-trículo, el cual se caracteriza por tener la forma de alas de murciélago en un corte axial. También, el pedúnculo del cerebelo es anormalmente delgado y perpendicular a la base del cerebro con disgenesia de la por-ción ítsmica del cerebro en la unión ponto-mesencefálica. Esta unión ha sido descrita como la llamada “señal molar” que se puede observar con una apropiada angulación en una imagen axial. Se considera que es un adecuado dato clínico que permite diferenciar el síndrome de Joubert de otros como el síndrome de Dandy-Walker13. Sin embargo, Satran y colaboradores14 mencionan que los mismos síntomas ocurren en distintas malformaciones cere-belares que incluyen el síndrome de Joubert confundiendo así el diagnóstico clínico. Del análisis molecular y cromosómicoEstudios moleculares han identificado que la enfermedad de Joubert y otras hipoplasias cerebelares están ligadas a una región del brazo corto del cromosoma 9, y a una delección en el cromosoma 17. Sin embargo, en otros individuos con la misma enfermedad no se ha presentado la misma asociación. Se concluye que esta enfermedad es clínica y genéticamente muy heterogénea no descartándose la posibilidad de asociación  a otros loci aún por descubrir 15.Figura N° 3RMN transversal superior del cráneo del paciente varón de 03 años de edad.Revista Horizonte Médico | Volumen 6, N°2, Diciembre 2006 101Ana María Muñoz J. y colaboradoresEdwin Zarzosa NNorm Uyema TRos Falconí SCarlos Sc tto EDe las gammaglobulinasExisten algunas enfermedades raras que producen desórdenes en el sistema inmunitario humoral por alteraciones en la sangre de los niveles normales de las inmunoglobulinas hu-manas (IgG, IgA, IgM, IgE e IgD). Estas anomalías presentan una gran diversidad clínica lo cual dificulta su diagnóstico. Entre ellas tenemos a la Inmunodeficiencia celular con in-munoglobulinas anormales o síndrome de Nezelof16, y la Inmunodeficiencia con paladar hendido, cataratas, hipopig-mentación y ausencia del cuerpo calloso17. La forma de herencia es desconocida y en algunas es de tipo autosómica recesiva. Siempre se reportan niveles anormal-mente altos de algunas de las inmunoglobulinas menciona-das asociados con algunos síntomas neurológicos semejantes a las hipoplasias cerebelares.  Del análisis del árbol genealógicoEn 1977, Boltshauser e Isler18, describieron tres casos en los que dos de los pacientes eran hermanos. Posteriormente en 1981, Boltshauser publicó que dos her-manas afectadas con hipoplasia cerebelar, provenientes de padres consanguíneos estaban asociados al síndrome de Jou-bert, el modo de herencia sería autosómica recesiva. Considerando los antecedentes presentados en este articulo, la mayoría de las hipoplasias cerebelares como los síndromes de Joubert, Cogan, Coach, Barth, Hoyeraaal-Hreidarsson, Ritscher-Schinzel, Marden-Walker, Walker-Warburg y otras aún poco conocidas, se heredan de forma autosómica rece-siva basándose en el análisis de los árboles genealógicos de los individuos hermanos y primos consanguíneos, y con un máximo de dos generaciones1,5,19.CONCLUSIÓNAnalizando el árbol genealógico de la familia, se destaca la presencia de múltiples matrimonios consanguíneos entre primos hermanos de primer y segundo grado, así como en-tre parientes de generaciones distintas durante seis genera-ciones, lo que permitió que se expresara una malformación congénita poco común. Se concluye de acuerdo a los ante-cedentes (a las leyes de Mendel20) que la forma de herencia de esta hipoplasia cerebelar es de tipo autosómica recesiva.       M.Sc., Blgo., Carlos Scotto E.Facultad de Ciencias Naturales y MatemáticasUniversidad Nacional Federico VillarrealREFERENCIA BIBLIOGRáFICA1. Bertini E & Campos-Castelló J. Ataxias congénitas de ori-gen genético con anomalías estructurales del cerebelo. Revis-ta de Neurología. 1999; 28(161):63-68. 2. Declaración de Helsinki. Asociación Médica Mundial. 2004. Internet: http://www.wma.net/s/policy/b3.htm3. Crouzon O. Atrophie cerebelleuse idiotique, in etudes sur les maladies familiares nerveuses et dystrophiques. Paris 1929; 90-111. 4. McKusick Víctor. Mendelian inheritance in man. Edito-rial Johns Hopkins University Press. 9th edition, Baltimore 1990; 1082-1083.5. Saravia J & Baraitser M. Joubert syndrome: a review. Am. J. Med. Genet. 1992; 43:726-731.6. Joubert M, Eisering J, Robb J, Andermann F. Familial agenesis of the cerebellar vermis. A syndrome of episodic hi-perpnea, abnormal eye movements, ataxia, and retardation. Neurology 1969; 19:813-825. 7. 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